论文部分内容阅读
甲磺酸二氢麦角碱（DHETM）是比较公认的治疗老年性痴呆及与衰老有关的脑功能减退疗效最显著的药物。目前临床常用剂型有口服制剂和注射剂，但这两种种给药方式都具有一定的局限性，口服制剂生物利用度较低，静脉注射给药又比较麻烦。为了避免甲磺酸二氢麦角碱的首过效应，提高生物利用度，改善患者的顺应性，本文制备了甲磺酸二氢麦角碱鼻腔喷雾剂。建立了HPLC法用于DHETM鼻腔喷雾剂中药物浓度和不同介质中的溶解度的测定，方法简单准确，并对DHETM的相关性质进行了考察。通过处方筛选，确定了甲磺酸二氢麦角碱鼻腔喷雾剂的合理处方和工艺。应用大鼠在体鼻腔循环灌流法，考察了鼻腔喷雾剂中药物的鼻粘膜吸收情况，用HPLC法对灌流液中药物浓度进行了测定，并考察了不同浓度，不同体积，不同流速下的DHETM鼻粘膜吸收规律。结果表明，药液浓度在4.90～47.82μg／ml的范围内，吸收速度常数不随药液浓度的变化而变化；体积增大，吸收速度常数减小；当灌流速度为2.5ml／min时吸收速度常数达到最大点。DHETM的鼻粘膜吸收符合一级动力学，吸收机制为被动转运，平均吸收率常数K为5.94×10-3min-1。比较相同药物浓度的鼻腔喷雾剂和水溶液中药物的鼻粘膜吸收情况后可以看到鼻腔喷雾剂中药物的吸收速率常数较大，可见鼻腔喷雾剂能促进药物的鼻粘膜吸收。对DHETM鼻腔喷雾剂进行了影响因素实验和稳定性的考察，在加速试验6个月，室温留样12个月内样品的外观性状、pH值、含量及有关物质均基本稳定。根据鼻腔给药制剂无毒低毒的要求，用在体蟾蜍上颚粘膜法评价了制剂的纤毛毒性，表明此制剂基本无毒性。关于该药的鼻粘膜毒性，国内外未见报道。经以上考察确定了DHETM鼻腔喷雾剂处方组成为：甲磺酸二氢麦角碱，PVP的用量为2％，RAMEB的用量为2％，新洁尔灭的用量为0.01％，EDTA-2Na的用量为0.05％，甘油调等渗，溶剂为注射用水。建立了HPLC荧光法用于DHETM鼻腔喷雾剂在大鼠血中药物浓度测定，方法简单准确。分别对大鼠鼻腔给予不含甲基化β-环糊精的DHETM鼻腔喷雾剂、DHETM水溶液和两种剂量的DHETM鼻腔喷雾剂，用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究，并将其结果与静脉注射DHETM相比较。DHETM鼻腔喷雾剂2.00和4.00mg／kg给药组，不含随机甲基化β-环糊精的DHETM鼻腔喷雾剂和DHETM水溶液剂给药组的Tmax分别为110、110、110和55min，Cmax分别为257.84、361.89、299.41和246.22ng／ml，MRT分别为137.00、140.06、130.92和76.80min。两个剂量组的DHETM鼻腔喷雾剂的绝对生物利用度分别为35.81％和25.52％，不含甲基化β-环糊精的DHETM鼻腔喷雾剂组和DHETM水溶液剂组的绝对生物利用度分别为20.21％和11.64％。DHETM鼻腔喷雾剂两个剂量组的绝对生物利用度均高于鼻腔给予不含甲基化β-环糊精的DHETM鼻腔喷雾剂和DHETM水溶液，从而说明鼻腔给予DHETM鼻腔喷雾剂提高了DHETM鼻腔吸收的生物利用度。建立了HPLC荧光法用于DHETM鼻腔喷雾剂在大鼠脑脊液中药物浓度测定，方法简单准确。分别对大鼠鼻腔给予DHETM鼻腔喷雾剂和静脉注射给予DHETM，同时测定DHETM在脑脊液和血浆中的浓度，浓差法测定探针的回收率为24.25％，反渗析法测定体内回收率为35.78％。用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究，鼻腔和静脉注射给药后，药物在CSF中的Tmax分别约为20min和60min；Cmax分别为89.15和19.61 ng／ml；AUC分别为29003.12和5178.19ng·min·ml-1，AUCCSF／AUCplasma值分别为0.62和0.05，t检验结果显示，两组数据存在显著性差异（P＜0.05），通过达峰时间的提前和AUCCSF／AUCplasma值的显著增大，可以推测DHETM可经鼻粘膜和嗅觉通路直接入脑。据报道DHETM的作用部位和其受体存在于脑部，此研究为鼻腔给予DHETM用于治疗脑功能减退提供了依据。