论文部分内容阅读
近年来,刺激响应性聚合物由于在医药和纳米技术等多方面的潜在应用而受到人们广泛关注。其中,有关温度/pH双重敏感型聚合物的合成、性质及其在药物传递方面的应用研究尤为广泛。本论文以含环状原酸酯侧基的聚合物为核心,设计、合成了一系列侧链含原酸酯的刺激响应性嵌段共聚物和纳米凝胶,系统研究了共聚物及纳米凝胶的结构与其(多重)敏感性质的关系,初步探索了共聚物在水溶液中形成的聚集体及纳米凝胶对亲/疏水性药物或模型分子的负载能力和响应性药物释放行为。主要内容如下: 以PE045-Cl为大分子引发剂,通过原子转移自由基聚合(ATRP)的方法制备了一系列不同温敏链段长度的嵌段共聚物PE045-b-PtNEAn,系统研究了PtNEA的链段长度对共聚物在水溶液中的温敏性质、聚集行为、聚集体形态及水解、药物负载及释放行为的影响。结果表明,共聚物在低温的水溶液中溶解,升高温度发生聚集。光散射(LLS)和透射电子显微镜(TEM)的结果显示,随着温敏链段的增长,聚集形态由胶束转变为囊泡。LLS、尼罗红(NR)荧光、TEM和1H NMR的结果证明聚集体在中性pH介质中稳定,在弱酸性条件下逐渐解散;聚合物侧链原酸酯的酸催化水解速率与PtNEA链长有关。聚合物囊泡可以通过快速升温的方式包载亲水性的生物大分子(FITC-Lys),避免了有机溶剂的使用;聚合物胶束和囊泡都可以有效负载疏水性抗癌药物阿霉素(DOX),载药聚集体表现出显著的酸诱导释放性质,在HepC2细胞中显示出细胞毒性,而共聚物本身没有细胞毒性。 通过ATRP的方法合成了两个系列组成和分子量不同的侧基含原酸酯和寡聚乙二醇链(OEG)的聚丙烯酸酯类共聚物。用1H NMR、动态光散射(DLS)和荧光探针的方法研究了共聚物在相变点(CP)以下的聚集行为。通过透光率、变温核磁、DLS和光学显微镜等手段研究了共聚物在水溶液中的相变行为。聚合物的水溶液性质与原酸酯的结构及含量密切相关:原酸酯基团含量增加和/或疏水性增强使共聚物的CP降低,相变点之下的聚集趋势更为明显。原酸酯基团含量较多的共聚物由于疏水聚集作用太强而表现出显著的滞后现象。共聚物的水解行为通过透光率和1H NMR的方法进行研究,较低的pH值和更亲水的性质使共聚物的水解速率加快。共聚物及其水解产物都没有明显的细胞毒性。 基于含OEG和原酸酯基团的丙烯酸酯单体,通过微乳液聚合制备了双硫键交联的多重响应性纳米凝胶。通过DLS、TEM和原子力显微镜(AFM)系统研究了水溶液中纳米凝胶的结构对其温度、pH、还原三重敏感性质的影响。纳米凝胶的组成和交联度显著影响其体积相转变温度(VPTT)和酸性条件下的膨胀行为;疏水性增加导致VPTT降低,酸催化膨胀速率减慢;交联度增加使凝胶的膨胀率减小。纳米凝胶可被二巯基苏糖醇(DTT)还原降解,但降解行为受介质的pH影响很大;在微酸环境(pH=6)中,纳米凝胶可被DTT降解为直径约为20 nm的聚合物链或粒子。纳米凝胶可包裹紫杉醇(PTX)、NR和DOX等疏水性分子,负载物从纳米凝胶中的释放具有显著的酸/还原催化特征。包裹PTX的纳米凝胶显示出浓度依赖的细胞毒性,而空的纳米凝胶没有毒性。 通过cyclic ketene acetal(CKA)与PEO-b-PVA嵌段共聚物侧基的羟基之间高效而温和的反应,制备了含原酸酯侧基的两亲性嵌段共聚物。改变CKA和羟基的比例,可以方便地调控原酸酯的修饰度。通过LLS和TEM研究了不同修饰度的共聚物在水溶液中的聚集形态,发现随着修饰度的增加,聚集体的形态由胶束转变为囊泡。通过LLS、NR荧光和TEM研究了聚集体在酸性条件下的解离行为;较低的pH值和较低的修饰度使聚集体的解离速率加快。共聚物囊泡可同时包裹亲水性的FITC-Lys和疏水性的DOX,并在酸性条件下可控释放。包裹DOX的囊泡有明显的细胞毒性。