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背景:功能性胃肠病常合并精神障碍,如焦虑、抑郁,而一些精神心理疾病患者亦常伴有胃肠道症状。功能性胃肠病及精神心理障碍均具有性别差异,其发病率和症状严重程度受卵巢激素水平和绝经状态影响。焦虑抑郁常随卵巢激素水平下降而加重,雌性大鼠去卵巢可诱发糖脂代谢异常。肠道菌群亦受卵巢激素水平影响,与绝经前女性相比,绝经后女性菌群在结构、丰度和多样性方面发生显著改变。小檗碱可通过影响肠道细菌改善结肠癌、关节炎和骨质疏松等疾病,亦可改善2型糖尿病、肥胖和高血脂等,但小檗碱能否通过调节肠道菌群改善雌性去卵巢大鼠导致的焦虑样行为和糖脂代谢异常尚未得到证实。作为一种大豆异黄酮,大豆苷元需经肠道细菌代谢后转化成为雌马酚。雌马酚可作用于雌激素受体β,保护中枢神经系统,但目前尚不明确小檗碱能否通过调节肠道菌群影响雌马酚的水平。目的:1.小檗碱对雌性去卵巢大鼠雌马酚水平的影响;2.小檗碱对雌性去卵巢大鼠焦虑样行为和糖脂代谢异常的影响。材料和方法:1.第一部分:SPF（specific pathogen-free,SPF）雌性11周龄大鼠,接受去卵巢手术一周后进行小檗碱或溶媒干预,连续灌胃28天,随后采集粪便标本,旷场实验及高架十字迷宫检测焦虑样行为,随即处死取材。GF（germ free,GF）雌性11周龄大鼠,接受去卵巢手术一周后进行小檗碱或溶媒干预,连续灌胃28天,随后采集粪便标本,旷场实验及高架十字迷宫检测焦虑样行为,随即处死取材。GF雌性11周龄大鼠,进行去卵巢手术一周后分别接受SPF去卵巢大鼠和SPF小檗碱干预大鼠粪便悬浊液干预,连续灌胃3天,定植28天后收集粪便标本,旷场实验和高架十字迷宫检测焦虑样行为,随即处死取材。粪便标本16S rRNA测序分析肠道菌群,超高效液相色谱质谱检测雌马酚含量。血清标本ELISA方法检测雌二醇水平,超高效液相色谱质谱检测孕酮和雌马酚含量。2.第二部分使用SPF雌性11周龄大鼠,接受去卵巢手术一周后进行小檗碱或溶媒干预,连续灌胃28天,随后处死取材。粪便标本16S rRNA测序分析肠道菌群,非靶向代谢组分析差异代谢物和代谢通路。血清标本全自动生化仪检测血糖、总胆固醇、总甘油三脂和高密度脂蛋白,非靶向代谢组分析差异代谢物和代谢通路。结果:1.第一部分:（1）与SPF雌性假手术大鼠相比,去卵巢大鼠出现明显焦虑样行为,小檗碱干预显著缓解;同时,去卵巢大鼠粪便和血清中雌马酚的含量及雌马酚/大豆苷元比值降低,小檗碱干预显著提升粪便和血清雌马酚的含量及比值。菌群测序显示,去卵巢手术后大鼠肠道中乳杆菌、阿克曼氏菌和拟杆菌丰度显著降低,小檗碱干预显著富集乳杆菌、阿克曼氏菌、拟杆菌和双歧杆菌。阿克曼氏菌的丰度与拟杆菌、副拟杆菌和乳杆菌的丰度显著正相关。乳杆菌、阿克曼氏菌和拟杆菌的丰度与焦虑状态改善评分及粪便、血清雌马酚水平显著正相关。（2）与GF雌性假手术大鼠相比,去卵巢大鼠出现明显焦虑样行为,但小檗碱干预不缓解其焦虑样行为。GF大鼠粪便及血清中能够检测到大豆苷元,但不能检测出雌马酚。（3）与移植SPF去卵巢组粪便的GF大鼠相比,移植SPF小檗碱干预粪便的大鼠焦虑样行为显著缓解;同时,粪便和血清中雌马酚的含量及雌马酚/大豆苷元比值升高。菌群测序显示,与移植SPF去卵巢组粪便大鼠相比,移植SPF小檗碱干预组粪便大鼠肠道中乳杆菌、阿克曼氏菌和拟杆菌显著富集。乳杆菌和阿克曼氏菌的丰度与焦虑状态改善评分及血清雌马酚水平显著正相关。3.第二部分:（1）与SPF雌性假手术大鼠相比,去卵巢大鼠体重明显增加,小檗碱干预显著降低体重;同时,去卵巢大鼠血糖血脂水平显著升高,小檗碱干预显著降低血糖血脂。与GF雌性假手术大鼠相比,GF去卵巢大鼠体重明显增加、血糖血脂水平显著升高,但小檗碱干预不能缓解。（2）菌群测序显示,小檗碱干预显著富集乳杆菌和双歧杆菌,并降低瘤胃球菌和普氏菌丰度。双歧杆菌丰度与血糖和血甘油三脂显著负相关;普氏菌和瘤胃球菌与血甘油三脂显著正相关。菌群KEGG注释显示,与假手术大鼠相比,去卵巢大鼠碳代谢和碳固定通路显著富集,小檗碱干预后淀粉和蔗糖代谢、糖酵解与糖异生、脂肪酸降解以及胰高血糖素信号通路显著富集。（3）粪便代谢组显示,去卵巢大鼠丙酮酸含量高于假手术组,N-乙酰-L-谷氨酰胺和12（13）-DiHOME低于假手术组;小檗碱干预显著降低亚油酸、亮氨酸和花生四烯酸甲酯水平。代谢物KEGG注释显示,假手术与去卵巢大鼠粪便差异代谢通路主要为:类固醇激素以及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成通路;小檗碱干预后粪便差异代谢通路主要为:缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成、亚油酸代谢以及不饱和脂肪酸生物合成通路。血清代谢组显示,去卵巢大鼠乳酸、丙酮酸、蛋氨酸和亚油酸含量高于假手术组;小檗碱干预可显著降低麦芽糖、柠檬酸、色氨酸、亚油酸和花生四烯酸水平。代谢物KEGG注释显示,假手术与去卵巢大鼠血清差异代谢通路主要为:丙酮酸代谢、糖异生或糖酵解、亚油酸代谢以及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成通路;小檗碱干预后血清差异代谢通路主要为:淀粉和蔗糖、二羧酸、亚油酸、苯丙氨酸以及花生四烯酸代谢通路。结论:小檗碱通过富集肠道中乳杆菌、拟杆菌、双歧杆菌和阿克曼氏菌,提高粪便和血清雌马酚含量及雌马酚/大豆苷元比值,改善雌性去卵巢大鼠的焦虑样行为。提示小檗碱可通过调节肠道菌群,促进雌马酚转化,进而改善卵巢激素降低所诱发的焦虑样行为。小檗碱通过富集肠道中双歧杆菌,降低瘤胃球菌和普氏菌丰度,影响二羧酸、亚油酸、苯丙氨酸代谢通路以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成通路,调节柠檬酸、亚油酸、12（13）-DiHOME、亮氨酸和色氨酸等代谢物水平,改善雌性去卵巢大鼠的体重增加、高血糖和高血脂。提示小檗碱可通过调节肠道菌群,影响糖脂代谢通路,进而改善卵巢激素降低所诱发的肥胖和糖脂代谢异常。