【摘 要】
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疼痛是广泛存在于多种疾病的一种常见伴发病症,是一种高度复杂、异质和动态的过程,迄今发生机制尚不明晰。真正意义上的疼痛治疗,尤其慢性疼痛治疗仍是医学上的难题之一。钠离子电压门控（Nav）通道与慢性疼痛密切相关,Nav1.7是引发疼痛信号所必需的通道蛋白,已成为镇痛药物研究的热门作用靶标。选择性阻断Nav1.7通道不仅能抑制疼痛反应,还能抑制疼痛。海因类化合物通过阻滞Nav通道发挥药理作用,1-甲基海
【基金项目】
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广东省自然科学基金（2013B040200032）；
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疼痛是广泛存在于多种疾病的一种常见伴发病症,是一种高度复杂、异质和动态的过程,迄今发生机制尚不明晰。真正意义上的疼痛治疗,尤其慢性疼痛治疗仍是医学上的难题之一。钠离子电压门控（Nav）通道与慢性疼痛密切相关,Nav1.7是引发疼痛信号所必需的通道蛋白,已成为镇痛药物研究的热门作用靶标。选择性阻断Nav1.7通道不仅能抑制疼痛反应,还能抑制疼痛。海因类化合物通过阻滞Nav通道发挥药理作用,1-甲基海因结构简单且价廉易得,正成为新兽药研发的热点之一。因此,本论文比较研究了1-甲基海因及其类似物—苯妥英对背根神经节钠离子通道Nav1.7的抑制作用,旨在初步探究海因类药物作为电压门控钠离子通道Nav1.7抑制剂的可能性与可行性,从而发现有效地抑制或阻断Nav1.7以减少动物疼痛的药物,为实现“疼痛最小化”终极目标奠定理论依据。结果如下:通过手术结扎SD大鼠坐骨神经,建立大鼠坐骨神经慢性缩窄性损伤模型,von Frey持续测定大鼠机械痛阈,发现慢性疼痛的动物与正常动物疼痛阈值在造模2 d开始出现显著差异（p<0.05）,雄雌性动物疼痛阈值分别从20.814±2.068 g和21.586±3.346 g下降至8.694±0.949 g和10.274±0.731 g,证明造模成功。经预实验确定大鼠肌肉注射浓度为0.07～25 mg/kg的1-甲基海因,其用药前后疼痛阈值显著增加（p<0.05）。向实验成功造模的大鼠肌肉注射25 mg/kg的1-甲基海因后,其疼痛阈值回升差异显著（p<0.05）,其中第21 d1-甲基海因组雄性雌性动物疼痛阈值分别从6.390±0.443 g和7.066±0.603 g回升至10.900±1.097 g和11.036±1.947 g,表明1-甲基海因在该模型中有镇痛作用。运用蛋白质免疫印迹技术检测了1-甲基海因组与阴性对照组分离大鼠背跟神经节神经元膜上的Nav1.7蛋白量变化,发现造模成功的大鼠进入慢性疼痛期后Nav1.7蛋白量相比正常大鼠有上调,在用药后各组比疼痛模型组（NS组）的Nav1.7蛋白量均出现了下调,与其它阳性组相比,1-甲基海因组蛋白量下调。证明1-甲基海因对Nav1.7具有抑制作用,但抑制作用比其它组药物更弱。通过全细胞膜片钳技术检测仅表达Nav1.7的CHO细胞系细胞,从而明确化合物1-甲基海因及其苯妥英对Nav1.7通道峰电流的抑制作用。经检测分析,10μM、100μM浓度的化合物1-甲基海因对Nav1.7电流的抑制率分别为11.08%±1.08%和24.78%±1.48%,抑制作用较弱;而阳性药物利多卡因在100μM时抑制率为57.60%±1.68%。本部分实验结果预示母体结构具有钠离子通道抑制作用。本实验探究了1-甲基海因及其类似物苯妥英对Nav1.7的抑制率与抑制效果,证明了海因类药物通过抑制Nav1.7从而镇痛具有一定的潜力,为基于钠离子通道阻滞剂研发新型镇痛药物和临床科学干预疼痛提供理论依据。
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