【摘 要】
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疼痛尤其是慢性疼痛是一类常见的临床疾病,不仅给患者带来了严重的身体和心理的痛苦,而且造成了极大的经济损失。近年来慢性疼痛发病率升高态势,究其主要原因在于包括发病机制尚不清晰,及尚无有效评估手段和治疗。在神经病理性疼痛和炎性疼痛过程中,钠离子通道与疼痛发生的全过程有密切联系,其中Nav1.8是重要的离子通道蛋白之一,可能将成为治疗慢性疼痛研究的新靶点。1-甲基海因等海因类化合物,通过阻滞钠离子通道发
【基金项目】
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广东省人兽共患小动物疫病监测服务平台的建立（2013B040200032）；
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疼痛尤其是慢性疼痛是一类常见的临床疾病,不仅给患者带来了严重的身体和心理的痛苦,而且造成了极大的经济损失。近年来慢性疼痛发病率升高态势,究其主要原因在于包括发病机制尚不清晰,及尚无有效评估手段和治疗。在神经病理性疼痛和炎性疼痛过程中,钠离子通道与疼痛发生的全过程有密切联系,其中Nav1.8是重要的离子通道蛋白之一,可能将成为治疗慢性疼痛研究的新靶点。1-甲基海因等海因类化合物,通过阻滞钠离子通道发挥镇痛作用,但其是否通过Nav1.8亚基达到镇痛效果,目前尚属未知。故本实验旨在通过1-甲基海因和Nav1.8调节剂干预大鼠慢性疼痛后脊髓背根神经节（Dorsal root ganglia,DRG）的变化,从而阐明MH对慢性疼痛大鼠Nav1.8的作用。本实验利用大鼠坐骨神经慢性压迫模型（Chronic constriction injury,CCI）模拟慢性疼痛,建模成功的CCI模型大鼠接受MH治疗,治疗后检测大鼠体重和机械痛阈值的变化,以及大鼠DRG中Nav1.8的表达水平,再根据全细胞膜片钳技术检测经MH孵育的CHO细胞电生理变化,检测其对Nav1.8电流的抑制率。探讨Nav1.8与慢性疼痛的相关性,以及MH治疗慢性疼痛的潜在机制。方法:将60只SPF级SD大鼠按雌雄各半原则随机分为6组,每组雌雄各5只。设为正常对照组（N组）、假手术组（P组）、模型对照组（M组）、1-甲基海因组（MH组）、利多卡因组（L组）、氨溴索组（A组）。其中M组、MH组、L组与A组共40只大鼠需建立CCI模型,P组大鼠仅暴露坐骨神经,不做结扎处理。在建立CCI模型的第10～28 d,M组不做任何处理,正常饲养;MH组经肌内注射MH进行治疗;L组经肌内注射利多卡因进行治疗;A组经口服氨溴索进行治疗。于建立CCI模型的当天,及建模后的第3、5、7、10、14、21和28 d对60只大鼠进行体重和机械痛阈值的测量。于建模后第21 d和第28 d取各实验组大鼠L4～L6段DRG,采用蛋白免疫印迹（Western Blot）方法测定Nav1.8的蛋白表达水平。同时根据全细胞膜片钳技术记录经MH或利多卡因孵育的CHO细胞电生理变化,检测其对Nav1.8电流的抑制率。结果:1.体重变化结果:在建模前各组大鼠体重比较无差异;建模后第3 d,与N组比较,手术组体重显著下降（p<0.05）;雄性大鼠在用药前,手术组与N组比较差异无统计学意义;建模后第28 d,A组与N组或M组比较差异均显著（p<0.05）,L组与M组比较,差异显著（p<0.05）。雌性大鼠在用药前,手术组与N组比较,只有M组差异显著（p<0.05）,建模后第28 d,各组与N组比较,仍只有M组差异显著（p<0.05）,用药组与M组比较,L组和A组差异具有统计学意义（p<0.05）。2.机械痛阈值变化结果:建模前各组大鼠比较差异无统计学意义;建模后第7 d,各组与N组比较,建立CCI模型组大鼠机械痛阈值均明显下降（p<0.05）;建模后第28 d,各组与N组比较,M组和MH组差异具有统计学意义（p<0.05）,用药组与M组比较,MH组和A组存在显著差异（p<0.05）。3.Western Blot结果:建模后第21 d和第28 d结果类似,与N组比较,M组、MH组和L组Nav1.8表达均明显上升（p<0.05）;与M组比较,用药组Nav1.8表达均明显下降（p<0.05）。4.全细胞膜片钳技术结果:10μM和100μM MH的检测浓度对Nav1.8通道电流具有一定抑制作用,10μM MH的检测浓度对Nav1.8通道电流抑制率为6.34±3.13%,100μM MH的检测浓度对Nav1.8通道电流抑制率为14.60±1.52%;对照化合物100μM利多卡因对Nav1.8通道电流抑制率为57.19±2.23%。结论:MH能够通过下调慢性疼痛大鼠DRG中Nav1.8的表达;抑制Nav1.8电流,进而产生的镇痛作用。
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