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目的：间尼索地平(m-Nisoldipine，m-Nis)是河北医科大学率先研制开发的新型二氢吡啶类钙拮抗剂，初步试验表明，其光稳定性明显优于尼索地平等同类药物，药理作用与尼索地平相似。二者对心血管的作用相比，间尼索地平更有优越性，对心脏的抑制较弱，副作用较小，降压作用较迅速等，且毒性很小。间尼索地平在水中溶解度很小，几乎不溶于水。因此有必要将其制成胃内滞留漂缓释片，以增加药物吸收，稳定血药浓度，降低毒副反应和提高生物利用度，为临床研究及应用提供一种很有前景的缓释剂型。
方法：在大量文献资料和预实验的基础上，以不同比例的阻滞剂硬脂酸和致孔剂聚乙二醇-6000(PEG-6000)与Dip制成固体分散体(m-Nis-SD)，并采用差示扫描量热法(DSC)验证固体分散体的形成。确定选用羟丙甲基纤维素(HPMC)为亲水凝胶骨架材料，加入助漂剂十八醇，发泡剂碳酸镁(MgCO3)，和Dip-SD以不同条件制备漂浮型缓释片，考虑片剂漂浮性能的同时，进行影响药物释放速率的单因素考察，确定影响胃漂浮制剂中药物释放的主要因素为工艺因素(片剂硬度，干法和湿法，颗粒大小)和上述几种处方因素。选取合适的制备工艺，以HPMC，聚乙二醇-6000，十八醇，碳酸镁进行四因素三水平的正交设计，综合评价片剂释放度和漂浮性能，通过极差分析，确定优化处方组成。
间尼索地平胃漂浮型缓释片的释放度测定方法，根据2000版中国药典溶出实验转篮法要求，以900m10.1mol·l-1。HCL为溶出介质，转速为100r·min-1，温度37±0.5℃，分别在0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12h取样5ml滤过，随即补充等温等体积的空白介质，取续滤液，照分光光度法在237nm波长下测定吸收度A值，根据标准曲线方程计算药物浓度，求得间尼索地平胃内滞留漂浮型缓释片的累计释放百分率。同法考察自制间尼索地平普通片释放度。以优化处方制备三批胃漂浮片，进行含量测定和溶出度试验，考察制备工艺稳定性，并将溶出数据分别用Higuchi模型，零级方程和一级方程进行拟合。将自制的间尼索地平胃内滞留型缓释片(Dip-HBS)进行高湿度、高温和强光照射下的稳定性考察，以及密封自然放置条件下分别于制备后一个月、两个月、三个月和六个月时测定其漂浮性能和体外累计释放百分率，考察其稳定性。漂浮性能考察：于37±0.5℃的以0.2％十二烷基硫酸钠的人工胃液中，分别采用搅拌桨转速为50r·min-1及转篮法转速为100r·min-1，模拟胃的蠕动，考察自制的间尼索地平胃内漂浮缓释片的形态变化，起漂时间和持漂时间。同时采用自制的浮力测定仪对m-Nis-HBS体外漂浮力进行测定，并同法考察间尼索地平普通片漂浮性能作对比。
胃内滞留性试验：家兔口饲m-Nis-HBS和普通片后，分别于不同时间处死一只，解剖动物胃肠道，观察片剂所在部位及形态。
体内释药特性的研究(以家兔为实验动物)：12只分两组(每组6只)研究m-Nis-HBS和对照普通速释片的体内药物动力学过程，给药后于不同时间点经家兔耳缘静脉取血样，以桂利嗪为内标物经过预处理后，采用简便、快速、灵敏的反相高效液相色谱法，测定血浆中间尼索地平的浓度。测定结果用3P97药代动力学程序进行处理，模拟药时曲线，并计算各项药代动力学参数。以Tmax、Cmax和AUC为指标，综合评价m-Nis-HBS和m-Nis普通片的相对生物利用度。同时以m-Nis-HBS不同时间的体内吸收分数Fa对其相应时间的体外释放百分率Fr进行回归，求回归直线方程和相关系数，考察m-Nis-HBS的体内吸收与体外释放的相关性。
结果：通过DSC，证明了m-Nis以非晶态分散于载体中，形成了固体分散体。单因素考察确定的制备工艺为：以75％乙醇为润湿剂，采用湿法制粒压片法制备m-Nis-HBS片，确定了处方各主要因素用量的水平。通过L9(34)正交实验设计得到优化处方为A2B2C1D1，HPMC45mg，硬脂酸-PEG-6000-m-Nis(20:10:5)SD 35mg，十八醇10mg，MgCO310mg，根据极差大小可知，各因素对药物释放性能和漂浮性能的影响程度为C>A>B>D。制得的片剂表面光洁圆整，外观较好，硬度为4～5kg。处方中HPMC遇水膨胀形成凝胶屏障，阻止内部片心进一步水化，可控制药物释放；硬脂酸和PEG6000作为载体制成固体分散体，可使间尼索地平均匀分散，调节药物释放。十八醇为助漂剂和辅助阻滞剂，MgCO3为发泡剂，均可显著提高片剂漂浮性能。根据优化处方制备了三批片剂，同一批6片取样时间点具均一性，三批片剂药物释放具有重现性，说明制备工艺稳定。将本品释放曲线分别用零级方程、Higuchi模型、一级方程进行拟合，回归方程分别为：
Ft=7.401t+15.33，r=0.9865Ft=31.54t1/2-13.09，r=0.9955 log(Fa-Ft)=-0.1033t+2.087，r=-0.9766说明释药特性更符Higuchi模型，m-Nis-HBS片具有明显的缓释特征。释放度数据以Peppas方程进行拟合，释放机制为药物的扩散和骨架溶蚀协同作用。高温、高湿度、强光影响因素实验结果表明：m-Nis-HBS片对三者均不稳定，但含量下降均在5％以下，且片剂在RH75％10d的吸湿增重小于5％，均符合药典规定。以处方量80％、100％、120％的间尼索地平及相应辅料进行了回收率实验，回收率分别为：(99.32±0.57)％，(99.61±0.41)％，(99.91±0.28)％(n=3)。三批片剂含量测定结果为：(101.3±0.59)％，(99.59±0.66)％，(102.6±0.25)％(n=3)，且含量均匀度合格。漂浮性能考察结果：于37±0.5℃的含0.2％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液人工胃液中，在搅拌桨转速为50r·min-1情况下及采用转篮法(100rmin)，自制的m-Nis-HBS均在3min内起漂且可持续漂浮12h以上。而间尼索地平普通片5min内即全部崩散下沉。对m-Nis-HBS体外漂浮力进行测定，净浮力最高达210mg，2h～6h之间净浮力近似为一平台期，6h后净浮力呈线性下降：f=31.36-0.1317t(6h≤t≤30h)，r=-0.9945。
通过家兔在体的胃内滞留性试验，表明m-Nis-HBS 6h以后仍在胃部，已胀大且片型完整，胃内滞留时间明显延长。
根据家兔体内m-Nis-HBS片和对照普通速释片的体内药物动力学过程的研究结果，计算各项药动学参数。m-Nis-HBS和m-Nis药动学参数分别为： Tlag：0.06636±0.1022，0±Oh；
T1/2(Ke)：6.637±1.801，2.721±0.8492hT1/2(Ka)：1.610±0.3391，0.6390±0.3003hTmax：6.380±0.7540，2.325±0.8179hCmax：79.67±23.42，119.7±26.55ng·ml-2AUC：1303±309.4，784.6±204.5(ng·ml-1)·hMRT：14.93±2.884，6.088±2.328h二者体内过程均符合一级动力学一室模型。各项参数经配对t检验表明：延迟释放时间Tlag和消除速度常数Ke没有显著性差异(P>0.05)；消除半衰期T1/2(Ke)，吸收半衰期T1/2(Ka)、峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、药-时曲线下面积AUC均有显著性差异(p<0.05)，说明m-Nis-HBS漂浮缓释片在家兔体内具有明显的缓释制剂特征。以Tmax、Cmax和AUC为指标，综合评价m-Nis-HBS和m-Nis普通片的相对生物利用度。以m-Nis-HBS不同时间的体外释放百分率Fr对其体内的吸收分数Fa进行回归，得直线方程：Fa=0.9078Fr-7.999，r=0.9932，表明m-Nis-HBS的体内吸收与体外释放有显著的相关性，可以通过体外释药曲线预测体内吸收。
结论：通过间尼索地平胃内滞留漂浮缓释片体外溶出试验，表明m-Nis-HBS在人工胃液中可持续漂浮12h以上且药物释放符合Higuchi模型。家兔体内药动学过程研究表明其在体内同样具有明显的缓释特征，可以为间尼索地平的临床研究和应用提供一种有良好前景的缓释剂型。