葡萄糖转运体（glucose transporters,GLUTs）主要负责调节细胞摄取葡萄糖。GLUT1蛋白是人体中含量最高,分布最广的GLUTs蛋白亚型。GLUT1蛋白主要负责为体细胞的生长、增殖和分化提供能量。由于癌细胞需要更高的能量摄入以维持其高速增殖,其表达的GLUT1蛋白水平远超于正常细胞。因此通过抑制GLUT1蛋白的转运活性可以有效降低癌细胞能量摄取,达到抗肿瘤目的。虽然已有研究证明,很多化合物在体外活性测试中具有GLUT1抑制活性,但有关如何激动或抑制GLUT1蛋白转运葡萄糖的机理,目前尚无定论。之所以出现这样的争议,是因为目前提出的转运模型与实际测试结果之间存在一定的矛盾。目前,GLUT1抑制剂的开发完全依赖于天然产物改进和高通量筛选这两种方法,根据虚拟筛选获得的GLUT1抑制剂大多缺乏实测结果。本研究通过构建多种膜蛋白环境,对不同的膜内外葡萄糖浓度、膜表面不同位置小分子等情况下GLUT1蛋白构象的动态变化开展了研究。在此基础上,本研究构建了GLUT1蛋白从葡萄糖捕获到转运的模型,并为小分子如何激动与抑制葡萄糖转运提供了可靠的解释。基于实验数据的相互验证和并行仿真,该模型的可靠性也得到了验证。本研究选取最具开发潜力的GLUT1蛋白抑制模式作为设计位点,基于分子对接和分子动力学模拟技术,对该位点内适合进一步开发的氨基酸残基进行了筛选。同时采用分子对接方案从分子库中筛选出最具选择性的化合物1143。筛选出的化合物通过分子动力学模拟来保证它能够与GLUT1蛋白稳定结合,并且使用ADMET预测软件评估了其进一步开发的前景。本研究最后对化合物1143进行了初步的合成,并进行了活性测试,确定了其对GLUT1蛋白葡萄糖转运抑制活性的IC50值为19.3μM。本研究为今后开发GLUTs蛋白药物奠定了理论基础,同时也为研制新型抗肿瘤药物提供了设计思路。我们最终成功研制了一种具有抑制细胞葡萄糖转运活性的先导化合物,该化合物在虚拟计算和实际活性测试两个层面上表现良好且有着充分的理论研究证明该化合物的抑制机理。