随着社会经济发展和人口老龄化的加剧,人们对健康问题越来越重视。但现有的药物治疗方案还无法对人类复杂疾病进行彻底治疗。因此,需要开发更多安全有效的新药来满足人类对于健康的需求。但是近年来,药物研发遇到了瓶颈。具体来说就是:一是经济性问题,每年投入在新药研发上面的成本越来越高,而成功上市的新分子实体药物数目却在减少或勉强维持在较低数量水平;二是成药性问题,很多药物因为缺乏疗效或者副作用严重等问题,最终没有上市,给药企带来了巨大的损失。面对新药研发出现的问题,越来越多的研究人员开始关注杂交分子药物这一新兴领域。杂交分子(Hybrid Molecule)类药物被定义为由两个或两个以上的生物活性分子或者生物活性分子的药效片段拼接或者融合而成一个单分子化学实体。杂交分子的设计主要为了:(1)可以产生更好的结合力和药效;(2)作用两个或多个药物靶标;(3)产生新的生物学或药理学效应;(4)改善前体生物活性分子的性质,如选择性、药代动力学等;(5)减少杂交分子前体的毒副作用和避免药物-药物相互作用;(6)减少耐药性的产生;(7)降低成本。因此,就杂交分子在设计过程来看,相对于高通量筛选(High Throughput Screening,HTS)的方法,新分子实体的发现过程更理性,给研发成本的降低提供了很大的想象空间。其次,就杂交分子的设计结果来看,杂交分子大多作用于多个靶标,有助于解决单一靶标的耐药性问题和面对复杂疾病疗效差的问题。最后,相对于组合用药,无需担心药物相互作用问题和患者的依从性问题,安全性较高。鉴于杂交分子的上述优势,杂交分子的研究正吸引越来越多的科研人员关注。现在越来越多的杂交分子被科学文献所报道,它可以用于治疗很多人类疾病,如癌症、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病及炎症等。但是这些数据零散的分散在各种期刊数据库,给相关研发人员的资料收集和知识转化利用带来了极大的困难。因此,有必要开发基于知识的杂交分子数据库,进而加速杂交分子的设计和发现。为了满足这种需求,本文开发了基于Web且人工标注的杂交分子数据库(Hybrid Molecule Database,HybridMolDB)。该数据包含了杂交分子的结构信息、人工标注的杂交分子设计策略、药理学信息数据、物理化学性质、类药性预测性质、ADMET性质及药物靶点信息和相关疾病信息。杂交分子数据库支持深度文本检索、靶标序列检索和化学结构检索。此外,很多数据信息都支持链接到主流的药物研发相关数据库,如ChEMBL、PubMed、DrugBank、Uniprot和PDB。HybridMolDB可以通过互联网进行免费访问(链接:http://www.rcidm.org/HybridMolDB/index.php)。本论文主要包括如下几个章节:第一章主要介绍新药研发的现状、杂交分子的研究现状及课题研究假设和目的。第二章主要介绍杂交分子数据库的信息收集、整理和标注及杂交分子相关性质的计算和分析。第三章主要介绍基于Web的杂交分子数据库线上平台的开发、功能实现及平台展示。第四章主要对所建立杂交分子数据库的统计分析和展望。