IRF6在非酒精性脂肪肝病发生发展中的作用机制研究

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非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已成为全球第一大慢性肝脏疾病,是一个增长迅速的健康问题,影响着全球三分之一的成年人,发达国家中儿童患病数目也在增加。NAFLD组织学疾病谱包括从简单的脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH可有不同程度的纤维化。NAFL主要是肝脏脂肪变性但并不伴随炎症出现,而NASH则表现为肝脏中脂质堆积,慢性炎症,胰岛素抵抗和肝功能损伤等。其发病原因主要与生活方式、代谢、遗传和环境等多种因素相关。导致NASH发展的所有事件都是潜在的治疗靶点,包括胰岛素抵抗、代谢紊乱、脂肪毒性、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、脂肪组织功能障碍以及先天免疫调节改变、细胞因子分泌和肠道菌群。NAFLD给全世界带来了沉重的负担,迫切需要找到有效的治疗策略。为了寻找NAFLD治疗的潜在靶标,我们对6个高脂喂养的小鼠肝脏组织RNA-Seq公共数据库进行了差异基因联合分析,鉴定了6个数据库中均存在的差异表达的基因,并聚焦其中的4个基因,其中IRF6是四个基因中唯一表达下调的基因。我们推测其可能作为正向调控因子参与调控非酒精性脂肪肝发生发展。利用高脂喂养的小鼠模型,我们检测了模型小鼠肝脏组织中IRF6的表达,发现在高脂高胆固醇(HFHC)喂养和高脂(HFD)喂养的小鼠肝脏中IRF6蛋白水平和m RNA水平表达均下调。通过体外分离原代肝细胞,利用棕榈酸和油酸(PA+OA,PO)处理24h诱导脂质堆积的细胞模型,我们验证IRF6的蛋白和m RNA水平也是下调的,并证明IRF6的下调不是由经典的蛋白酶体途径介导的蛋白质降解,而是由高脂诱导IRF6启动子区Cp G岛甲基化抑制IRF6的转录。体外功能研究显示,IRF6过量表达抑制了PO诱导的脂滴积累,体内研究发现,高脂饮食诱导后,肝细胞特异性敲除IRF6(IRF6-HKO)的小鼠呈现胰岛素抵抗和脂质堆积加重,这些研究结果表明,IRF6是NAFLD的抑制因子。肝细胞中IRF6主要定位在细胞核,推测可能发挥经典的转录因子的功能,因此,我们通过Ch IP-Seq和RNA-Seq联合分析,鉴定IRF6发挥功能的分子机制和调控的靶基因。我们发现IRF6可以直接结合在PPARγ的启动子区。体外验证了IRF6和PPARγ之间存在负相关的关系,IRF6敲除促进PPARγ表达,IRF6过量表达则抑制PPARγ表达。同时IRF6敲除促进PPARγ下游靶基因的转录,促进脂质合成和脂肪酸摄取。我们进一步在PPARγ-KO细胞系中干扰IRF6的表达,我们发现在PPARγ敲除后,下调IRF6的表达不影响PO诱导脂滴的堆积,验证了PPARγ介导了IRF6调控脂质代谢的功能。综上所述,IRF6作为转录因子在参与调控非酒精性脂肪肝发生发展过程中发挥着重要的作用。IRF6通过抑制PPARγ的转录从而改善非酒精性脂肪肝病和代谢紊乱。我们的研究鉴定了IRF6-PPARγ是调控肝脏脂肪变性的关键抑制子,从而为治疗NAFLD提供了新的潜在靶点和科学依据,进一步提升了对非酒精性脂肪肝的发病机制的理解。
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