食管癌是常见的恶性肿瘤之一,化疗是术后治疗的重要手段之一,而耐药性的产生则是化疗失败的主要原因。迄今为止,关于肿瘤细胞耐药性产生的机制尚不十分清楚。研究发现肿瘤细胞耐药性产生可能涉及到癌基因、抑癌基因、细胞周期控制因子、凋亡相关因子等多种基因及蛋白表达的改变,为一多因素参与的复杂过程。新近研究发现错配修复基因突变也与肿瘤耐药相关。多数研究提示肿瘤耐药多与耐药相关蛋白相关,其中最常见的有P—糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽—S—转移酶π(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)等。它们分别通过降低细胞内药物浓度、药物毒性或改变药物作用靶点等机制导致耐药性产生。错配修复系统的功能是对DNA错配的碱基进行修复,起着维持DNA复制保真度、控制基因变异的作用;错配修复基因功能缺失时,细胞常会因基因突变聚集而表现为遗传不稳定。近年来,人们开始关注错配修复蛋白在肿瘤细胞耐药性产生中的作用,并发现错配修复功能缺失与肿瘤细胞对烷化剂和铂类等药物的耐受产生有关。有关食管癌中多药耐药蛋白和错配修复基因蛋白协同表达及其相关性研究,国内外鲜有报道,本研究采用SP免疫组化方法检测144例食管鳞状细胞癌组织和30例正常食管组织中P-gp、GST-π和TopoⅡ蛋白的表达以及错配修复蛋白hMLH1、hMSH2的表达,探讨食管鳞状细胞癌耐药蛋白与错配修复基因蛋白表达意义及其相关性。结果结论如下:1.食管鳞癌P-gp、GST-π和TopoⅡ蛋白表达均显著高于正常粘膜组织,并与肿瘤分化程度有关(P＜0.05),其中P-gp、GST-π在高分化鳞癌呈高表达,TopoⅡ在低分化鳞癌呈高表达。提示三种蛋白不同程度表达均参与了食管鳞状细胞癌的耐药,其分化程度越高,对化疗药物耐药性越强。2.食管鳞癌P-gp、GST-π的共表达率为50.7%(73/144),TopoⅡ与P-gp和GST-π共表达率分别为11.8%(17/144)、7.6%(11/144)。提示P-gp和GST-π可能存在相互调节机制,相互依赖,共同作用;而TopoⅡ耐药性产生的机制可能与P-gp、GST-π不同。对食管鳞癌化疗前可采用免疫组化等方法检测P-gp、GST-π和TopoⅡ蛋白表达,根据3种蛋白表达状态,指导临床针对性选择化疗敏感药物。3.食管鳞癌hMLH1和hMSH2蛋白阳性表达率明显低于正常食管粘膜组织,并与肿瘤组织学分级明显相关(P＜0.05)。提示hMLH1和hMSH2基因突变所致的蛋白表达异常缺失与食管鳞状细胞癌发生有关,可能为一种早期事件,错配修复蛋白表达异常缺失与食管鳞癌分化程度有关,错配修复基因突变所致的DNA微卫星不稳定性可能系食管鳞癌发生的又一种分子机制。4.食管鳞癌hMLH1和hMSH2蛋白表达缺失状态下,其P-gp和GST-π多呈高表达,致使“药泵”作用增强和药物毒性作用减弱,从而对化疗药物的耐药性增加。而TopoⅡ蛋白多呈低表达,致使化疗药物作用靶点也相对减少,进而诱发肿瘤耐药。提示错配修复基因hMLH1和hMSH2突变所致的DNA错配修复缺陷,可能通过影响多药耐药蛋白P-gp、GST-π和TopoⅡ的表达导致食管癌耐药性产生。