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背景与目的:腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth,CMT）是一组以进行性肢体远端肌无力、萎缩,感觉缺失为表现的临床和遗传异质性疾病。X连锁Charcot-Marie-Tooth 1型（CMTX1）是由缝隙连接β-1蛋白（Gap junction protein beta-1,GJB1）也称为缝隙连接蛋白32（connexin 32,Cx32）基因突变引起的遗传性运动感觉神经病,是第二常见的CMT类型。尽管国内外对其进行了大量研究,但中国CMTX1人群的临床及遗传学特征尚未见报道,其发病机制目前也未阐明,本研究的目的在于分析总结8个CMTX1家系中GJB1基因突变患者的临床与遗传学特点,并进一步探讨GJB1基因突变的发病机制。方法:收集8个CMTX1家系,先证者发病年龄在1130岁,表现肢体远端无力、肌萎缩、腱反射减低以及感觉减退。其中,先证者1表现为发作性失语,头颅磁共振出现可逆性的脑白质改变;先证者5表现为眼震、共济失调;先证者7无中枢神经受累的临床表现,头颅MRI有脑白质改变;先证者8头颅MRI表现为可逆性胼胝体异常信号。8例先证者行神经电生理检查后,进一步使用Charcot-Marie-Tooth病评分量表版本2（CMTNS2）进行评估。同时选择200例健康对照组患者,并应用Sanger测序分析GJB1基因突变序列。构建pc3.1-GFP-N1-m Cx32突变质粒,重组质粒转染至He La细胞,荧光染色检测突变Cx32重组蛋白在He La细胞的表达。结果:CMTX1患者主要表现为双下肢远端肌肉无力伴轻度感觉障碍,符合CMTX1的诊断标准。所有先证者周围神经电生理检查均提示运动和感觉传导速度减慢,同时复合肌肉动作电位波幅降低,进一步证实符合CMT分型的“中间型”,同时发现合并有中枢神经系统病变患者的MNCV、CMAP波幅较仅有周围神经系统受累的患者更低。对7名先证者（先证者17）的腓肠神经病理检查均提示混合性神经病变。GJB1基因测序在8个家系中发现7个错义突变（c.59T>C、c.379A>T、c.425G>A、c.533A>G、c.580A>G、c.590C>T）、1个插入突变（c.403404ins T）和1个同义突变（c.30C>T）,其中2个突变位于Cx32蛋白胞浆氨基尾端、1个突变位于胞内环、2个突变位于第3跨膜区、2个突变位于第4跨膜区内。分析CMTX1的临床表型和GJB1突变位置,发现Cx32突变蛋白分布与CNS症状无关联。重组Cx32蛋白在He La细胞的表达,野生型Cx32蛋白在He La细胞膜表面,呈点状和小团状分布,在胞浆和核周少量表达;C30T、T59C、G425A突变呈点状和小团块状分布在胞膜和胞浆,Cx32蛋白表达量减少;403404ins T、A533G、A580G突变呈片状分布,无团块样物质,细胞表达减少;突变型A379T主要以团块状蓄积在胞浆内,胞核被挤于细胞的一端;A533G突变仅有少量表达于核周;C590T表达与野生型类似,在胞膜上和胞浆内均有点状分布,但较野生型少。结论:CMTX1患者临床表现以下肢远端的肌无力为主,可伴有中枢神经系统受累,但其临床表型与跨膜结构的突变点位置无相关性。神经电生理检查提示髓鞘和轴索同时受累,呈中间型改变。病理特点为薄髓鞘、洋葱球、再生簇,部分可伴有炎细胞浸润。CMTX1的致病机制可能由GJB1基因突变导致的Cx32蛋白完全或部分滞留在细胞内,难以到达胞膜并形成缝隙连接蛋白斑或形成缝隙连接斑不具有缝隙连接功能引起,GJB1基因突变是否影响缝隙连接板及其功能改变有待于进一步研究。