癌症是世界范围内人类健康的头号杀手。目前针对癌症的治疗手段以放射治疗和化学治疗为主，虽然早期诊断及治疗水平的提高使得癌症患者的无病生存率有了很大提高，但仍面临着较高的复发风险。现阶段，癌症治疗面临的最主要问题是任何治疗手段都不能根除癌细胞。关于肿瘤的起源，生物学家们提出了许多假说，其中肿瘤起源于干细胞的假说受到越来越多人的关注。肿瘤起源于干细胞理论的提出源于对恶性畸胎瘤的研究。来源于这种恶性畸胎瘤的干细胞，即胚胎癌细胞被认为是研究肿瘤干细胞在胚胎期的一个良好模型。而且，越来越多的证据表明，肿瘤细胞可能主要来源于正常干细胞，比如胚胎干细胞的癌变，什么原因导致这种变化正是科学家们研究的重点。有研究显示，通过体内连续移植胚胎癌细胞能够加速畸胎瘤的生长和恶性形成，类似于肿瘤的形成过程。但是，这个过程中的可能分子机制还是未知的。为了鉴定哪些基因与畸胎瘤的恶性变化有关，我们通过体内连续移植畸胎瘤干细胞建立了肿瘤发生模型。首先，我们通过将小鼠胚胎干细胞注射到免疫缺陷小鼠皮下诱导形成畸胎瘤。其次，分离其中的畸胎瘤干细胞培养于无血清体系中。然后，再将获得的畸胎瘤干细胞注射到免疫缺陷小鼠皮下。经过连续五次移植，我们得到了多个畸胎瘤干细胞系，其中第五代畸胎瘤干细胞能够在含10%FBS无滋养层且不添加其它任何生长因子的培养基中持续生长。通过对第五代畸胎瘤干细胞若干指标的鉴定，我们证实了该细胞系具有较高的恶性程度。利用高通量深度测序技术，我们鉴定了一系列与畸胎瘤干细胞的特征变化相关的基因。根据基因芯片的结果，我们将目光锁定在了LIF/JAK/STAT3和Wnt/β-catenin信号通路，这两条信号通路已经被证明与胚胎干细胞的自我更新和多能性以及肿瘤的发生有密切关系。LIF受体的下游，JAK磷酸化激活STAT3在传递LIF的功能中具有重要作用。而且，由于Wnt信号通路参与调控干细胞的自我更新，该信号通路的失活化可能会引起肿瘤细胞的恶性增殖。我们发现，与胚胎干细胞不同，LIF/JAK/STAT3信号通路对于第五代畸胎瘤干细胞的自我更新和多能性维持可能并不是必需的，而且Wnt/β-catenin信号通路活性的提高可能与肿瘤的发生有密切关系。我们第一次建立了正常胚胎干细胞来源的具有较高恶性程度的畸胎瘤干细胞系，处于正常干细胞和癌细胞之间的一种细胞状态，与胚胎癌细胞相比，从生长需求上来讲是一种更接近于普通癌细胞的细胞。我们的研究不仅为肿瘤的干细胞起源假说提供了有力的证据，而且能够作为良好的肿瘤发生模型，对于更好的理解肿瘤发生机制并提出更为有效的癌症治疗方案具有重大实际意义。