【摘 要】
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研究背景系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身免疫性疾病,以多种自身抗体产生、炎细胞浸润、多器官功能脏器损害为突出表现的风湿性结缔组织病。SLE的病因机制未明。已有研究证明,环境因素、遗传因素、自身免疫调节紊乱等因素可能参与到SLE的发生发展中。但是这些证据仍无法完全阐明SLE的疾病特点。N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine,m
【基金项目】
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m6A修饰与系统性红斑狼疮发病的相关性研究,国家自然科学基金面上项目（81872693）； lncRNA启动子区甲基化与系统性红斑狼疮发病的分子流行病学研究,国家自然科学基金面上项目（82073652）；
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研究背景系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身免疫性疾病,以多种自身抗体产生、炎细胞浸润、多器官功能脏器损害为突出表现的风湿性结缔组织病。SLE的病因机制未明。已有研究证明,环境因素、遗传因素、自身免疫调节紊乱等因素可能参与到SLE的发生发展中。但是这些证据仍无法完全阐明SLE的疾病特点。N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine,m6A）修饰是真核生物m RNA上一种丰富的化学修饰形式。该修饰依赖于甲基转移酶和去甲基化酶动态可逆改变修饰,参与到RNA的表达、剪切、转运以及稳定性等方面进而参与到多种生理、病理过程,其中包括自身免疫性疾病。但是,m6A修饰在SLE疾病进展中的作用尚未可知。目的比较SLE患者和健康对照外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell,PBMC）和T淋巴细胞中m6A去甲基化酶的表达水平,探讨其对T淋巴细胞功能的影响。方法本研究共纳入107例SLE患者和111例健康对照,采用实时荧光定量聚合酶链式反应和蛋白免疫印迹实验探索去甲基化酶在PBMC中的表达水平,另外纳入32例SLE患者和32例健康对照,进一步研究T淋巴细胞中去甲基化酶的表达水平。采用自制的调查问卷收集SLE患者的一般人口学信息和临床资料。采用Epi Data 3.1软件录入问卷,SPSS 23.0软件和Graph Pad Prism 8.0软件进行数据的统计分析和绘图,Flow Jo 7.6软件分析流式细胞术检测数据。接着,进一步借助慢病毒过表达载体和Jurkat细胞实现T淋巴细胞中去甲基化酶的过表达,以探究去甲基化酶对T淋巴细胞功能的影响。结果与对照组PBMC相比,SLE患者PBMC中FTO的m RNA表达水平下调（Z=-4.800,P＜0.001）。关联性分析结果显示:与抗组蛋白抗体阴性组相比,抗组蛋白抗体阳性组的SLE患者PBMC中的FTO m RNA表达下降（Z=-2.167,P=0.030）,但未发现FTO与定量临床指标以及临床用药之间的关联（均有P＞0.05）。ALKBH5在SLE患者PBMC和T淋巴细胞中的m RNA水平和蛋白质水平均下调（均有P＜0.05）。在PBMC中:抗ds DNA抗体水平高的SLE患者ALKBH5的m RNA水平升高（Z=-2.201,P=0.028）,并且其与补体C4水平和糖皮质激素用药剂量呈负相关（均有P＜0.05）;与糖皮质激素低用药剂量组SLE患者相比,糖皮质激素中、高用药剂量组SLE患者的ALKBH5表达水平降低（Z=-2.206,P=0.027）。在T淋巴细胞中:低补体水平、抗ds DNA抗体阳性、抗Smith抗体阳性、抗核糖核蛋白抗体阳性、蛋白尿阳性的SLE患者ALKBH5的m RNA水平均降低（均有P＜0.05）;ALKBH5的m RNA表达水平与SLE疾病活度指数评分、糖皮质激素剂量、血沉以及抗双链DNA抗体水平均呈负相关（均有P＜0.05）,与补体C3和C4呈正相关（均有P＜0.05）。细胞功能实验研究结果显示:过表达ALKBH5能够促进T淋巴细胞的凋亡,抑制T淋巴细胞的增殖（均有P＜0.05）。结论SLE病例的m6A去甲基化酶表达均下调,m6A去甲基化酶与SLE存在关联。低表达的ALKBH5可能通过抑制T淋巴细胞凋亡促进细胞增殖,参与到SLE的疾病进展中。
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