【摘 要】
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目的:肝脏外科手术中存在的肝脏缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury,IRI）是一个重要的临床病理过程,根据临床手术类型的不同,肝脏缺血再灌注损伤有两种损伤形式,一般的肝脏外科手术中存在热缺血再灌注损伤,而热缺血-冷缺血-再灌注损伤则是临床肝移植手术中存在的主要损伤,而且在很大程度上影响着手术以及肝移植的成败。炎症反应是肝脏IRI病理过程中的关键环节,过激的炎症反应
【基金项目】
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国家自然科学基金（81670562）；
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目的:肝脏外科手术中存在的肝脏缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury,IRI）是一个重要的临床病理过程,根据临床手术类型的不同,肝脏缺血再灌注损伤有两种损伤形式,一般的肝脏外科手术中存在热缺血再灌注损伤,而热缺血-冷缺血-再灌注损伤则是临床肝移植手术中存在的主要损伤,而且在很大程度上影响着手术以及肝移植的成败。炎症反应是肝脏IRI病理过程中的关键环节,过激的炎症反应可对肝细胞造成二次打击。高度促炎的细胞死亡方式-焦亡是近年来发现的一种新的程序性细胞死亡方式,其特征为细胞的肿胀裂解并伴随大量细胞内容物（DAMPs）及炎症因子的释放。已有大量研究表明焦亡在多种疾病以及损伤过程中发挥关键作用,但其在肝脏IRI中的作用仍不十分清楚。已有文章提示在缺血再灌注损伤中,存在细胞焦亡的现象,并与炎症反应及损伤程度呈相关性。因此,研究焦亡在肝缺血再灌注的作用以及阻断细胞焦亡是否可以保护肝脏IRI将为治疗肝脏IRI提供有价值的实验依据。方法:小鼠肝脏IRI模型采用无损伤血管夹阻断肝左外叶和中叶90min,随后开放再灌注6h,并通过多种方法验证小鼠肝脏IRI时焦亡的存在。通过抑制剂、肝细胞特异性Gsdmd敲除(Alb Cre+Gsdmdf/f)和骨髓特异性Gsdmd敲除(Lysm Cre+Gsdmdf/f)小鼠阻断肝细胞和免疫细胞的焦亡,通过HE、免疫组织化学染色、ELISA、western blot、PCR等方法检测肝组织损伤变化。结果:在小鼠肝脏IRI中存在caspase-1的激活和焦亡的发生。髓系细胞特异性敲除Gsdmd可改善肝脏缺血再灌注后的炎症浸润和组织损伤,然而肝细胞特异性敲除Gsdmd肝脏不能减轻肝脏缺血再灌注损伤。结论:在肝脏IRI中存在焦亡的发生,且焦亡主要发生在髓系来源的免疫细胞。阻断髓系来源免疫细胞的焦亡发生可减少肝脏IRI。
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