【摘 要】
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乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的一种疾病,它可以导致肝硬化和肝癌等严重后果,严重威胁人类健康。目前乙型肝炎的主要治疗药物为逆转录抑制剂和干扰素,部分药物存在较为明显的肾脏和骨髓毒性以及长期服用产生耐药等缺点,亟待寻找和发现作用机制新颖的抗HBV药物。调节衣壳蛋白装配,可以阻止HBV病毒复制的关键阶段,有望实现功能性治愈乙肝,且能解决当前治疗药物的耐药问题。HBV衣壳蛋白装配调节剂成为当
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乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的一种疾病,它可以导致肝硬化和肝癌等严重后果,严重威胁人类健康。目前乙型肝炎的主要治疗药物为逆转录抑制剂和干扰素,部分药物存在较为明显的肾脏和骨髓毒性以及长期服用产生耐药等缺点,亟待寻找和发现作用机制新颖的抗HBV药物。调节衣壳蛋白装配,可以阻止HBV病毒复制的关键阶段,有望实现功能性治愈乙肝,且能解决当前治疗药物的耐药问题。HBV衣壳蛋白装配调节剂成为当前抗HBV新药的热点研究领域。本文在系统研究芳杂环二氢嘧啶类（HAP）衣壳蛋白装配调节剂构效关系的基础上,采用基于结构的理性设计,根据生物电子等排策略,设计、合成了一系列3-氰基二氢吡啶类化合物。体外细胞活性测试表明,大部分化合物显示出抑制HBV-DNA复制活性,化合物Ⅰ-37活性最优,IC50为0.25 μM。免疫组织化学研究表明该化合物可能作用于HBV衣壳蛋白装配过程,但并不损耗HBV核蛋白。另一方面,通过对四个HBV核蛋白-装配调节剂共晶结构的仔细分析,采用重对接和交叉对接优选出5E0I和5WRE作为虚筛蛋白,对Specs分子库开展基于结构的虚拟筛选和相似性搜索,发现了多个结构新颖的先导分子,并优选2-芳基-4-喹啉酰胺骨架进行结构优化,设计、合成了一系列2-芳基-4-喹啉酰胺类化合物,大部分化合物显示出HBV-DNA抑制活性,其中化合物Ⅱ-38活性最优,IC50为0.46μM。作用机制研究表明,Ⅱ-38可能作用于HBV衣壳蛋白装配过程,并且能损耗HBV核蛋白,减少其表达。类药性评价表明,Ⅱ-38显示出良好的体外稳定性,但是体内药代动力学表明Ⅱ-38 口服利用度低,仅为6.37%,需要进一步修饰结构,改善成药性。综上所述,本论文设计、合成了两类具有全新结构的HBV衣壳蛋白装配调节剂,并对代表性分子的作用机制、药代动力学进行了初步研究,为进一步开发具有全新骨架的HBV衣壳蛋白装配调节剂提供了扎实的基础。
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