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精神分裂症是一种复杂的多基因遗传疾病,遗传因素起主导作用,环境因素起诱导作用,遗传度约为80%。在精神疾病中精神分裂症的患病率最高,给患者及家庭乃至社会都带来了巨大的负担。已有研究表明表观遗传对精神分裂症的发病有一定的影响,H3F3B是组蛋白3家族的一员,NSD2是组蛋白甲基转移酶,介导组蛋白3的36号赖氨酸二甲基化(H3K36me2),H3F3B和NSD2共同参与了表观遗传学修饰。此外,H3F3B位于17q25.1,NSD2位于4p16.3,两基因分别位于精神分裂症的易感区域,且都是神经发育相关基因,与突触可塑性相关,突触可塑性异常是精神分裂症神经发育障碍假说的重要内容,鞘脂是突触结构的主要成分,参与神经系统细胞膜的构成。既往研究发现精神分裂症患者中鞘脂通路的基因表达减少。目前己有研究证明S1PR3、GNA13和PRKCG是鞘脂通路的成员,且都参与突触可塑性调节,但S1PR3、GNA13和PRKCG基因与精神分裂症的关系尚不清楚。本研究旨在探讨H3F3B(rs60700976、rs3214028)、NSD2(rs13148597、rs75820801)、S1PR3(rs6559331)、GNA13(rs146686590、rs60016836)以及PRKCG(rs12460152、rs45548139、rs2242244)基因多态性位点与中国汉族人群精神分裂症易感性的关系。本研究共招募了810名患者和490名健康对照,进行遗传关联分析。本研究发现在病例组和对照组中H3F3B基因rs3214028和rs60700976多态性位点的等位基因分布、基因型分布以及单倍型分布频率存在显著性差异。rs60700976与精神分裂症症状严重程度相关,rs60700976的等位基因G可能会增加精神分裂症的严重程度。此外,本研究还发现NSD2基因与H3F3B基因的相互作用在经过1000次置换检验校正后与精神分裂症的发生显著相关。最佳三位点互作模型为H3F3B(rs60700976)-NSD2(rs75820801、rs13148597),其中高危基因型组合是rs13148597(CC)-rs60700976(GG)-rs75820801(TT)(OR=1.388[1.091-1.766],p=0.007)。低危基因型组合为rs13148597(CC)-rs60700976(GG)-rs75820801(CT)(OR=0.57[0.330-0.985],p=0.042)。针对鞘脂通路三个基因的分层分析结果显示S1PR3与PRKCG的相互作用在迟发性病例组和健康对照组中存在显著性差异,最佳两位点互作模型是S1PR3(rs6559331)-PRKCG(rs2242244)(OR=1.5509[0.4468-5.3835],p=0.036)。而GNA13、S1PR3、PRKCG的SNP位点在病例组和对照组之间的基因型分布、等位基因频率以及单倍型分布频率均无显著性差异(p>0.05)。总之,本研究发现在中国汉族人群中H3F3B可能是精神分裂症的易感基因,H3F3B和NSD2基因的相互作用与精神分裂症发生显著相关。此外,S1PR3和PRKCG基因存在相互作用且与中国汉族人群中晚发型精神分裂症易感性密切相关。本研究未发现GNA13基因与精神分裂症有关,其可能不是中国汉族人群精神分裂症的易感基因。我们的研究揭示了可能作为预测精神分裂症高危人群的潜在基因标记,有助于解释精神分裂症的遗传机制,并为精神分裂症病因学提供参考。