受到人口老龄化及现代不良生活方式影响,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在全球的发病率逐年上升,严重威胁着公众生命健康,目前尚无针对NAFLD的特效治疗药物。NAFLD发病机制复杂,受到基因、表观遗传和环境等多重因素影响,目前单一靶点药物在临床研究中表现未达预期,天然来源化合物可以多机制调控疾病多个环节提高疗效,降低毒副作用,对改善NAFLD等慢性、复杂性疾病有独特优势。小檗碱（berberine,BBR）和水飞蓟宾（silybin,SIL）均从天然植物提取分离获得,大量体内外研究表明两种化合物能通过多靶点多机制调节NAFLD进程,且安全耐受性良好,无严重不良反应。临床数据表明,两种药物联用可能增强抗NAFLD药效,但两种药物均存在溶解度差、口服生物利用度低的问题,并且前期研究发现两种药物吸收特性差异显著,极大影响了两药协同效应的发挥,提高药物溶解度,促进两药的协同吸收对发挥其治疗NAFLD作用具有重要意义。本研究以BBR和SIL为药物活性成分（API）,制备新型复合物,考察其中两种成分的体外溶出、跨膜转运效率和体内分布情况,以此为基础在动物模型验证复合物药效,并对其作用机制进行探索。具体研究内容和结果如下:1.制备BBR-SIL共无定形物及盐,采用粉末X-射线衍射、差示扫描量热法、傅里叶变换红外光谱、核磁共振波谱、扫描电镜分析等方法对制备得到的复合物进行表征。对复合物中两种成分在不同溶出介质中的累计溶出速率和跨膜转运效率进行考察。试验结果表明BBR-SIL共无定形物或BBR-SIL盐显著增加了其中SIL的溶出速率,并且两种成分BBR与SIL的溶出行为趋向一致,两药跨单层细胞膜效率增加。小鼠体内分布试验结果表明,BBR-SIL盐显著增加血浆和肝脏中SIL的浓度,BBR吸收延后。以上结果表明BBR-SIL盐可能有利于两药协同发挥作用,增强抗NAFLD药效。2.建立饮食诱导金黄地鼠NAFLD动物模型,进行预防性给药,通过体重、肝指数、肝外观,生化指标以及肝组织HE染色、油红O染色检查,发现BBR-SIL盐可有效改善NAFLD症状,效果优于两药的物理混合物及共无定形物。在饮食诱导的BALB/c小鼠NAFLD模型中,BBR-SIL盐同样能改善模型动物体重增长及肝脏脂质堆积症状。3.肝脏转录组数据分析结果表明,相较于两药的物理混合物,BBR-SIL盐与模型对照组间具有更多差异表达基因,功能富集分析提示差异表达基因富集于脂肪酸代谢相关通路,实时荧光定量PCR和Western Blot结果表明BBR-SIL盐可能通过调节脂肪酸代谢通路,下调脂肪酸摄取、吸收及合成相关基因表达,减少肝脏脂质堆积,发挥防治非酒精性脂肪性肝病作用。综上所述,本研究成功制备了 BBR和SIL的共无定形物和盐两种新型复合物,复合物能有效改善两药溶出速率、跨膜转运效率及在小鼠体内的生物利用度。口服给予BBR-SIL盐可有效减轻NAFLD小鼠血脂异常及肝组织损伤,机制研究表明BBR-SIL盐可通过脂肪酸代谢相关通路发挥抗NAFLD药效。本研究为NAFLD药物研发提供了新的思路。