目的:小胶质细胞激活介导的神经炎症在神经退行性疾病的发病和病程进展中发挥重要作用,小胶质细胞激活后释放大量炎症介质损伤神经元。本课题旨在研究抑制hedgehog信号通路对小胶质细胞激活介导的神经炎症的效应及其机制。方法:为了探究hedgehog信号通路在小胶质细胞激活中的作用,我们用脂多糖（LPS）处理BV-2小胶质细胞,通过qRT-PCR,western blot检测hedgehog信号通路元件Glil的表达情况。使用sonic hedgehog（shh）重组蛋白诱导hedgehog信号通路激活,以及不同结构的hedgehog抑制剂和Glil干扰RNA抑制hedgehog信号通路,通过western blot法评估炎性因子和信号分子的表达情况。运用荧光素酶报告基因检测激活hedgehog通路对NF-κB转录活性的影响,用293T细胞转染Glil与IKKβ质粒验证二者之间的相互作用。测定BV-2小胶质细胞的一氧化氮（NO）释放量筛选一系列Smoothened（Smo）的小分子抑制剂,采用Griess法和MTT法分别检测NO的产生和细胞活力。将小胶质细胞与HT-22神经元共培养,用流式细胞术测量HT-22神经元凋亡。向小鼠黑质部位定向注射LPS用于建立神经炎症动物模型,用脑切片免疫荧光染色检测小胶质细胞激活和多巴胺能神经元损失。结果:LPS能够提升BV-2细胞Glil的蛋白水平但对mRNA水平无影响。Shh重组蛋白能加剧LPS诱导的BV-2细胞促炎因子的表达,hedgehog抑制剂或Glil敲低对促炎因子的表达具有抑制作用。激活hedgehog通路可提高NF-κB的转录活性,而免疫共沉淀实验则证明了 Glil与IKKβ相互作用。筛选了一系列Smo抑制剂确定对BV-2小胶质细胞中NO释放的效应,其中Hh-079强烈抑制LPS诱导的小胶质细胞NO产生而不影响细胞活力,Hh-079显著抑制LPS刺激的BV-2小胶质细胞中促炎因子的表达。在LPS刺激的BV-2小胶质细胞中,Hh-079抑制IKKα/β的磷酸化,IκBα的磷酸化和降解,NF-κB p65亚基的磷酸化和NF-κB的转录活性。Hh-079在共培养系统中降低活化的小胶质细胞条件培养基对HT-22神经元细胞的毒性。在体实验表明,在LPS诱导的神经炎症小鼠模型中,Hh-079（25,50 mg/kg）的预处理显著降低黑质部位TH 阳性细胞的损失和小胶质细胞的活化。结论:LPS抑制小胶质细胞Glil蛋白的降解,Glil协同IKKβ激活NF-κB通路。抑制hedgehog通路可减少LPS激活的小胶质细胞炎症因子的释放,使用hedgehog抑制剂Hh-079可显著改善LPS诱导的小鼠小胶质细胞活化和DA神经元损失。