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骨髓微环境除调控HSC功能外,其在急淋发生发展及耐药复发中也扮演重要角色。已发现,化疗诱导的病理性骨髓微环境可保护残留急淋细胞躲避化疗杀伤。然而,关于该微环境对化疗后造血重建的影响和调控机制尚不清楚。为解决此问题,本论文进行了以下三方面的研究,旨在为急淋的根治提供潜在的药物靶点和治疗策略。首先探讨了化疗诱导急淋细胞分泌细胞因子的分子机制。体外化疗刺激急淋细胞及病人样本同样诱导GDF15等细胞因子表达上调。与此同时,Ara-C激活了急淋细胞中DDR信号通路和NF-κB信号通路;利用小分子抑制剂或者RNA干扰技术分别阻断这两条信号通路后,化疗则不能诱导这些细胞因子表达上调。进一步研究发现,NF-κB信号通路的激活依赖于ATM,且p65作为转录因子直接调控这些因子的转录。动物水平研究发现,体内化疗2天后小鼠颅骨和骨髓中P65敲除或者抑制的小鼠中Nalm6细胞残存量显著低于对照组。据此,化疗诱导的细胞因子由DDR介导的NF-κB信号通路调控,且p65作为转录因子直接调控其转录表达,阻断NF-κB信号通路破坏了病理性微环境对急淋细胞的保护作用。接着探讨了由这些细胞因子诱导的病理性微环境主要组分Nestin~+MSC的特征。在N-Myc过表达诱导的急淋小鼠模型中,化疗两天后的其骨髓中Nestin~+MSC大量扩增;同时,分离并体外培养发现,N-Myc+A2D小鼠MSC成球能力较差;且与对照组相比,其更倾向于成脂分化。此外,化疗诱导Ctr小鼠MSC中多种HSC维持相关细胞因子表达上调,但N-Myc+A2D小鼠MSC中却被显著抑制。据此,该病理性微环境特性已发生改变,提示其可能影响了HSC的功能。在此基础上,进一步探讨了病理性微环境对HSC造血重建能力的影响。化疗后第4天骨髓中HSC及各系细胞结果显示模型小鼠中HSC分化方向改变且分化潜能被显著抑制;利用移植实验将化疗后小鼠的LSK细胞植入正常受体小鼠,一次和二次移植后发现N-Myc+A2D-LSK细胞在正常微环境中造血重建能力较差。为确定该表型是否由病理性微环境引起,将Tomato~+正常LSK细胞分别移植到化疗后小鼠中,72h后再次分别移植到正常受体小鼠中。一次移植后发现归巢到病N-Myc+A2D小鼠的Tomato~+细胞量显著高于对照组;但二次移植后其重建的Tomato~+细胞比率却显著低于对照组。据此,化疗诱导的病理性微环境有利于HSC归巢,但其通过改造HSC功能抑制其造血重建能力。综上,化疗诱导的细胞因子是由DDR依赖的NF-κB信号通路所介导,且P65直接调控其转录;这些细胞因子诱导的病理性微环境中Nestin~+MSC的特征和功能已发生改变,其通过下调多种HSC相关基因表达抑制HSC造血重建能力。