化疗耐药仍是复发性儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）治疗失败和患儿死亡的主要原因。基因组学及临床相关分析报道,TP53突变在驱动儿童ALL耐药复发中发挥重要作用。本课题将临床分析与基础研究相结合,探讨了不同TP53突变在复发性儿童B细胞ALL（B-ALL）化疗耐药中的作用及其耐药机制,并试图探索有效治疗策略。本研究搜集了53例TP53突变的复发性儿童B-ALL病例。临床相关性分析发现,不同于非热点突变,TP53热点突变与复发后化疗无反应或反应差显著相关。利用TP53敲除及TP53突变过表达的B-ALL细胞模型,我们发现TP53热点突变和大部分非热点变异体对多种ALL化疗药物耐药,而少数非热点突变体对所有或部分化疗药物敏感。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Idarubicin,可以诱导所有p53突变细胞双链DNA损伤（double-strand breaks,DSBs）及少数p53非热点突变细胞周期阻滞及凋亡,但不能诱导p53热点突变及大部分非热点变异细胞周期停滞及凋亡。染色质免疫共沉淀测序表明,p53热点突变和非热点突变R337C结合野生型p53识别保守序列能力缺陷,而非热点突变R110H仍结合野生型p53识别保守序列。此外,突变型p53重激活剂PRIMA-1可以回复p53热点突变体对p21和PUMA的诱导,而且可以逆转对idarubicin的耐药。总之,在复发性儿童B-ALL细胞系中,我们发现p53热点突变和大部分非热点突变体的肿瘤抑制功能缺失驱动了复发性儿童B-ALL的化疗耐药,并提出了克服化疗耐药的潜在有效方案。研究报道,核苷酸类似物AICAr（5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside,AICAr,也称Acadisine,阿卡地新）在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病临床试验中有效,且其诱导细胞凋亡作用不依赖于TP53。我们探讨了野生型p53在AICAr诱导的ALL细胞毒效应中的作用,并研究了AICAr抑制儿童ALL细胞增殖的作用机制。我们发现AICAr抑制ALL细胞增殖的作用依赖于野生型p53,但不依赖于AMPK激活。AICAr通过打破核糖核苷三磷酸（ribonucleoside triphosphate,NTP）及脱氧核糖核苷三磷酸（deoxy-ribonucleoside triphosphate,dNTP）中嘌呤和嘧啶之间的平衡（嘧啶合成减少）,导致转录干扰和DNA复制压力,产生DSBs、激活p53,最终诱导细胞增殖抑制和细胞凋亡。我们的结果表明,NTPs及dNTPs中嘌呤和嘧啶失衡所诱导的转录干扰及DNA复制压力,在AICAr介导的ALL细胞毒效应中发挥关键作用,提示AICAr在未来ALL治疗中具有潜在临床应用价值。