选择性剪接与肿瘤的临床相关性研究

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目的:选择性剪接是一种关键的调控基因表达的转录后调节方式,有助于扩大蛋白质种类复杂性和调控m RNA代谢。选择性剪接的异常包括前体m RNA和反式作用因子的遗传性改变或表达异常与多种肿瘤的发生有关。通过整合分析来自TCGA和Splice Seq数据库中31种肿瘤的临床信息、m RNA表达数据和剪接数据,我们对选择性剪接在肿瘤中具有的临床意义进行了深入探究。方法:利用肿瘤组织与肿瘤旁正常组织PSI均值相减的方法,筛选肿瘤组织中的差异剪接事件,并使用配对样本t检验评估差异的显著性。利用cox回归分析,评估可变剪接事件与肿瘤患者的生存相关性。利用K-mean聚类分析,探究不同肿瘤组织间在剪接水平的相关性。利用随机森林生存分析算法筛选独立预后相关的剪接事件,在每种肿瘤中构建并评估预后相关的预测指标。结果:每种肿瘤中有数百至数千个剪接事件在肿瘤组织中差异表达,或与肿瘤患者的预后显著相关。同一个基因的不同剪接事件,对肿瘤患者的预后可能产生不同的影响。可变剪接可通过调控基因表达影响生物学过程,例如,KLK2的可变剪接(KLK251239)是无义介导的m RNA降解的潜在诱因,并且与前列腺癌患者的不良预后显著相关。聚类分析表明,选择性剪接在不同肿瘤组织中具有一定的组织特异性,且涉及不同肿瘤间相似的分子生物学过程。利用随机森林生存算法筛选独立的生存相关的可变剪接事件,为31种癌症构建的预后预测指标具有良好的预测表现。此外,我们开发了一个在线工具Onco Splicing用于可变剪接事件在31种肿瘤中临床相关性的可视化,包括差异剪接和生存分析。结论:选择性剪接调控基因表达,与肿瘤临床和预后显著相关,进一步深入研究选择性剪接相关的调控机制可为肿瘤治疗和预后诊断提供更多的价值。
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