【摘 要】
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病毒感染引起的疾病(如:乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等)是全球性健康问题,目前临床上已有的药物仅能够抑制患者体内病毒复制,但是并不能够治愈相应的疾病;同时长期用药后,病
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病毒感染引起的疾病(如:乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等)是全球性健康问题,目前临床上已有的药物仅能够抑制患者体内病毒复制,但是并不能够治愈相应的疾病;同时长期用药后,病毒会产生一定的抗药性。因此,亟需开发新的抗病毒药物来满足临床治疗的需求。而碳环核苷通常表现出良好的抗病毒活性,如恩替卡韦(anti-HBV),阿巴卡韦(anti-HIV)和卡巴韦(anti-HIV)等。目前合成该类核苷存在生产路线繁琐,成本较高,需精细不对称调控及产物结构单一等缺点。因此设计更简便、更高效的不对称合成方法构筑手性碳环核苷化合物将成为研究的重点。鉴于此,本文发展了一种不对称转移氢化反应诱导的动态动力学拆分构筑手性碳环核苷的新方法。选用外消旋的α-碱基取代环戊酮为原料,通过反应条件的优化,确定了在1 mol%的催化剂用量下,以1,4-二氧六环为溶剂,HCOOH/Et3N(1:1)为氢源,在常温常压下即可以96%的分离收率和97%的对映选择性得到手性五元碳环核苷。该反应底物适用范围极广,可以实现多种α-碱基取代环戊酮的氢化。随后我们对该催化反应进行了放大量制备(1.16 g,5 mmol),实现了克级合成,并通过氢化产物的单晶衍射结果确定了其绝对构型。最后对β-碱基环戊醇进一步衍生,合成了一系列五元碳环上分别具有氟原子,硫原子,叠氮基或氨基的手性碳环核苷类化合物。本文发展了一种不对称氢转移反应诱导的动态动力学拆分合成手性碳环核苷的新方法,并建议可能的催化机理,为手性碳环核苷的高效合成提供了新思路。
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