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研究一中医药领域功能磁共振研究的文献计量学及系统综述目的:揭示中医、中药领域功能磁共振研究的现状、热点及发展趋势;探讨中医药临床疗效研究中功能磁共振应用现状、问题及前景。方法:计算机检索PubMed、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库。检索时间均为建库至2018年12月。按照统一的纳入及排除标准建立文献研究数据库,从论文量年度变化、文献来源及研究方向、载文期刊、作者发文数量、核心作者及团队研究方向及关键词聚类等六个方面分析总的研究趋势,基于Gephi进行作者及关键词的共现网络可视化分析;同时对中医药临床疗效领域fMRI研究模态选择、参数报告、数据分析方式、影像靶点水平及临床研究质量、对象、干预措施、结果等进行系统综述。结果:（1）中医药领域fMRI研究在近10年得到显著的发展,临床疗效和中医证候研究是该领域的研究热点。（2）在所纳入的141篇文献中,高达93.19%的研究者发表论文频次小于2,发表频次在3及以上的研究者仅有28人,高质量研究团队多集中在北京。（3）跨学科的研究态势是该领域最大的特点,中医药临床专家需要与影像学、认知神经科学等多学科专家进行合作。（4）中医临床疗效fMRI研究共有47篇,其中27篇研究使用BOLD模态,13篇研究使用MRs模态,4项研究使用DTI模态,3篇研究同时使用2种或以上的模态。（5）随机对照研究25项（53.19%）,但总体研究质量不高,采用恰当的随机化、分配隐藏、盲法及报告失访的研究分别占比32.00%、24.00%、40.00%及48.00%。（6）理论驱动和数据驱动的数据处理方式均得到运用,但感兴趣区的选择存在较高的异质性,限制了 DTI和MRS研究结果的可比性。（7）由于临床研究质量不高和影像研究结果的异质性,需要谨慎解释研究结果。结论:中医药fMRI研究尚处于发展的初级阶段,科研力量地区分布不均衡,研究质量尚不尽如人意,跨学科研究既是机遇也是挑战。随着脑科学背景技术的发展,在多模态融合、节点-环路-网络的靶点选择及数据分析方式等方面可进一步优化,并将显著提升中医药fMRI的研究质量,为阐释中医药科学问题、探索中医药原创性发现提供更可靠的证据。研究二静息态fMRI应用于皮层下小血管病所致轻度血管性认知障碍的临床研究目的:探讨fMRI用于皮层下小血管病所致轻度血管性认知障碍虚实证候、脑髓康干预临床疗效的神经机制。方法:随机纳入符合标准的患者40例,采用随机数字表法将其随机分为中药组和西药组,中药组服用脑髓康胶囊（粤ZB20111279）,服用方法为每次3粒,一日三次;西药组服用尼莫地平片（正大青春宝药业有限公司生产,国药准字H33022285）,用方法为每次40mg,一日三次,干预周期为6个月。招募性别、年龄匹配的健康受试者25例作为健康对照组（以下均简称对照组）。所有受试者入组时研究根据血管性痴呆的中医辨证量表（SDSVD）进行辨证分型,分为虚证患者组（以下均简称虚证组）和实证患者组（以下均简称实证组）。采集蒙特利尔认知评估（MOCA）、Hachinski缺血量表（HIS）、日常生活能力量表（ADL）及汉密尔顿抑郁量表17项（HAMD-17）等神经心理学资料。在深圳市中医院影像科GE MR750磁共振上采集普通结构像及功能影像数据,在MATLAB 2012b（http://www.mathworks.com/products/matlab/）环境下,应用基于 SPM（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和 DPABI 中的 DPARSF V3.0 Advanced edition（http://rfmri.org）工具进行图像预处理及计算比率低频振荡振幅（fALFF）。预处理具体包括:格式转换、时序校正、头动校正、空间标准化、平滑、低频滤波及去漂移（计算 fALFF 时不做低频滤波）。运用 GRETNA v2.0（https://www.nitrc.org/projects/gretna）软件包计算脑网络指标。脑功能研究采用fALFF为指标;脑网络研究采用AAL模板将整个大脑划分为116个区域,提取每个区域内所有体素的时间序列平均值,采用双变量相关分析法构建连接矩阵及二值矩阵。在0.05-0.40的稀疏度范围内计算全局拓扑指标:全局效应（Eglob）、局部效应（Eloc）、聚类系数（Cp）、特征路径长度（Lp）、标准化聚类系数（γ值）、标准化最短路径长度（入值）及小世界属性（σ）,同样的稀疏度范围内计算局部拓扑指标:节点效率（Ne）及节点强度（Dc）。利用基线数据在二个层次上比较上述指标的组间差异:（1）患者组vs对照组;（2）虚证组vs对照组、实证组vs对照组;利用纵向干预数据比较中药有效组vs无效组、西药有效组vs无效组在上述指标的组间差异。将异常的功能影像学参数与患者的中医证候积分、MoCA积分及HAMD-17积分进行Pearson相关分析,确定相关性。结果:（1）与对照组比,患者组fALFF值显著降低与升高的脑区分别为左侧额回、右侧小脑;虚证组分别为右侧额中回、右侧小脑;实证组分别左侧眶额区、左侧小脑;（2）虚证中肾精亏虚证与右侧小脑fALFF值呈正相关（r=0.557,P=0.000）,与右侧额中回fALFF值呈负相关（r=-0.486,P=0.001）;实证中痰浊阻窍证与左侧小脑fALFF值呈正相关（r=0.382,P=0.020）,与左侧眶额回fALFF值呈负相关（r=-0.575,P=0.000）;（3）在全局属性上,患者组、虚证组与对照组均具有“小世界”属性,但其组间差异均无统计学意义（P>0.05）,而实证组在0.05-0.26稀疏度范围内“小世界”属性显著降低（P<0.05）;（4）在局部属性上,节点强度和节点效率均能显著区分患者组和对照组、实证组和对照组,但节点效率不能有效区分虚证组与对照组,且在节点强度上仅表现为右侧中央后回、右侧额极上回及Vermis6节点强度增高,未出现节点强度下降的脑区;（5）治疗6个月后,中药组20例和西药组17例完成全部临床研究和影像检查。两组MoCA积分总有效率（80.00%vs 76.48%）组间比较差异无统计学意义（P=0.553>0.05）,但两组中医证候积分总有效率（90.00%vs 58.82%）组间比较差异有统计学意义（P=0.034<0.05）;（6）在局部脑功能层面,与无效患者相比,中药组有效患者表现为右侧额上回激活显著增加（p<0.05）,西药组有效患者表现为右侧额中回激活显著增加（P<0.05）;（7）在全局属性上,中药有效患者组、西药有效患者组与无效患者组均具有“小世界”属性,但其组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）:（8）在局部属性上,与无效相比,西药治疗有效患者在左侧眶额上回、右侧杏仁核、Vermis7、Vermis8及Vermis9节点效率高增高,在右侧三角部额下回节点效率降低（P均<0.05）,且在右侧小脑下回及Vermis7节点强度升高,在右侧三角部额下回、左侧缘上回节点强度降低;中药治疗有效患者在左侧颞上回、右侧颞极中回节点效率增高,未出现节点效率下降的脑区;在左侧颞上回、右侧颞极上回、右侧三角部额下回、右侧眶部额下回、右侧补充运动区节点强度增高,在右侧楔叶、右侧尾状核节点强度降低。结论:（1）虚、实证候在局部脑功能上表现为左右偏侧化差异,在全局网络拓扑属性上实证显著区别于虚证组,表现为小世界属性降低。本研究从局部脑功能和大尺度脑网络两个层面均能有效说明虚证与实证两种完全不同的临床表型具有显著差异的脑功能神经基础,这将对临床进一步纯化样本提供了影像依据,为从中医证候层面研究血管性认知障碍生物学亚型提供方法学基础;（2）相比于局部脑功能指标,脑网络拓扑指标能更精细地刻画中西药有效组与无效组之间的差别,且阳性脑区广泛分布于皮层上额顶叶、边缘系统及幕下小脑等多个脑区,为进一步深入探讨中医药多靶点疗效提供了研究基础。