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目的:乳腺癌的发病和死亡率极高,在女性恶性肿瘤中分别位居第1位和第5位。据统计,我国乳腺癌的发病高峰年龄为48.7岁,较西方提前10年,35岁以下的年轻乳腺癌发病率明显较高,乳腺癌的发病呈年轻化趋势。虽然有研究表明,年轻乳腺癌的恶性程度相对较高,预后更差,但对于年龄小于25岁的极年轻乳腺癌（VYBC）的病理、临床和预后特征尚无确定结论。影响乳腺癌发病的因素众多,以TCGA为主的基因组学研究对乳腺癌的发生和发展进行了深入分析,发现了一些影响乳腺癌发病的关键基因,但依然无法充分解释年轻女性患乳腺癌的根本原因。且当前世界范围内,尚无VYBC的基因组学研究。基于以上问题,本论文的研究重点是探讨VYBC的病理及临床预后特征;探索导致VYBC过早发病的驱动基因;结合临床、病理特征与基因组学研究,探索VYBC基因组学和分子特征的相关性;构建VYBC单核苷酸变异、胚系突变、拷贝数变异等基因组学图谱。方法:回顾性收集天津市肿瘤医院等三家医院的VYBC患者的病例资料,其中年龄≤25岁的女性浸润性乳腺癌患者共215例,对该部分病例进行随访,统计其临床预后情况及病理特征并与年龄≤40岁的年轻乳腺癌（YBC）的临床病理特征进行比较。收集无术前化疗的VYBC患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的腺体和配对的肿瘤组织,连续切片并对首张切片和中间位置切片进行苏木精-伊红（HE）染色,由病理医生确定腺体组织无肿瘤细胞,配对的肿瘤组织中肿瘤细胞比例达到80%及以上,符合入组要求的共64例,对入组的标本利用TIANamp FFPE DNA Kit（Tiangen Biotech）进行基因组DNA的提取、利用Qubit?3.0Fluorometer（Life technologies）和凝胶电泳检测DNA的量和完整性、用Covaris E220（Covaris）片段化为250bps大小、构建文库、用Sure Select Human All Exon V5（Agilent）进行外显子组捕获和富集、利用illumina Hiseq-Xten平台对DNA样本进行高通量全外显子测序（WES）。测序所得片段（reads）利用BWA软件（v0.7.7-r441）与人类参考基因组（hg19）进行比对,基因组分析工具（GATK,v3.7）进行碱基质量校正。Mu Tect检测单核苷酸变异（SNP）。Var Scan检测体细胞小片段插入或缺失（Indel）。利用Oncotator-1.5.1.0对确定的突变进行注释。利用BIC-seq2检测拷贝数变异（CNV）。比较VYBC与TCGA中YBC患者的基因组学特征。结果:回顾性分析了215例VYBC患者的临床及分子特征并与天津市肿瘤医院的965例YBC（YBC-TJ）患者的临床病理特征进行比较。相对于YBC-TJ,VYBC患者拥有较低的淋巴结清扫数（p=6.70e-13）及更高的阳性淋巴结检出率（p=0.048）。VYBC的临床分期I期患者更多（p=5.20e-6）,组织学分级Ⅲ级显著更多（p=1.58e-13）。在分子分型方面,VYBC具有更多的ER+/HER2+亚型,HER2过表达比例显著高于YBC-TJ（p=0.001）。VYBC的三年和五年生存率分别为94.9%和89.9%。VYBC具有独特的基因组学特征,我们共发现了2139个非同义突变,平均每Mb碱基的突变数是21个,结合TCGA数据库进行分析发现,突变数量随年龄增加而增加。突变的特征谱以特征谱A（Signature A）和特征谱B（Signature B）为主,分别以C>G（19%）和C>T（45%）突变为主,并分别归因于DNA错配修复缺陷或ERCC2/吸烟和胞苷脱胺酶。5个突变频率最高的显著突变基因（SMG）分别是PIK3CA（35.9%）,TP53（34.4%）,ARID1A（9.4%）,GATA3（7.8%）,MAP3K1（6.3%）。VYBC的TNBC突变数更多。CNV分析显示两个基因组区域8号染色体长臂（chr8q）和17号染色体长臂（chr17q）上对应的MYC和ERBB2扩增频率显著高于TCGA数据库中40岁以上的患者（p=0.013;p=0.006）。富集分析发现约6.8%的突变基因富集在与分化相关的细胞形态发生的通路上。胚系突变分析显示14.1%的患者有致病性突变,TP53的胚系突变频率为4.68%,BRCA2的胚系突变频率是7.81%。进一步分析发现,VYBC的PIK3CA基因突变有70.4%发生在激酶区,螺旋区突变比例显著少于40岁以上样本（p=0.008）结论:VYBC患者具有独特的临床病理特征和基因组学特征,具体表现为:恶性度相对较高;突变数少,且随年龄增加而增加;突变特征谱Signature A显示突变过程发生在恶性转化早期;突变频率最高的前10位基因与TCGA-YBC相比突变频率未见显著差别;VYBC的8q和17q的扩增频率较高;6.8%的基因被富集到细胞形态发生与分化途径;BRCA2胚系突变频率较高为12.5%;PIK3CA突变更多的发生在激酶区;细胞实验表明,PIK3CA点突变的细胞系放射敏感性降低,激酶区突变相对于螺旋区突变的DNA损伤修复能力减弱。综上所述,我们研究表明,VYBC具有独特的临床病理特征,突变特征谱、SMGs、CNV、富集分析、胚系突变及PIK3CA点突变的结构域均显示与乳腺癌的早发相关。