【摘 要】
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癌症,严重影响人们的健康和生活质量。随着“靶向治疗”的出现和发展,小分子靶向治疗药物已经成为治疗癌症的一个热门研究领域。研究者根据酪氨酸激酶的特性研制出了一些抗癌药物,给癌症治疗带来了极大的希望。临床上发现,第三代酪氨酸激酶抑制剂解决了前两代抑制剂出现的耐药性以及毒副作用,取得了很好的治疗效果,不幸的是近期发现有新耐药性的出现,使得治疗效果下降。现在急需设计出新的抗癌药物。吡唑并[1,5-α][1
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癌症,严重影响人们的健康和生活质量。随着“靶向治疗”的出现和发展,小分子靶向治疗药物已经成为治疗癌症的一个热门研究领域。研究者根据酪氨酸激酶的特性研制出了一些抗癌药物,给癌症治疗带来了极大的希望。临床上发现,第三代酪氨酸激酶抑制剂解决了前两代抑制剂出现的耐药性以及毒副作用,取得了很好的治疗效果,不幸的是近期发现有新耐药性的出现,使得治疗效果下降。现在急需设计出新的抗癌药物。吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪是一个含4个N原子的杂环化合物,具有很强的生物活性,在帕金森综合症、焦虑症等疾病的治疗中表现出极大的潜力。我们以吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪为母核,设计并合成了一系列吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪衍生物。并借助NMR、IR、HRMS等对目标化合物进行了结构表征,对目标化合物进行了初步抗肿瘤细胞增殖的活性测试。本论文的主要内容如下:（1）简单描述了蛋白酪氨酸激酶与癌症的关系,以及小分子酪氨酸激酶抑制剂在治疗癌症方面给患者带来的希望与失望。提出了以具有良好生物活性的吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪为母核,通过给母核上的不同位置赋予多种结构单元获得虚拟化合物库;以EGFR为靶蛋白,经对库化合物用Sybyl软件对接打分,确定了32个需合成的目标化合物。（2）在总结文献的基础上,确定了较为经济、绿色、操作简单且产率高的合成路线,对目标化合物进行合成。首先,以2H-3-氨基吡唑和异硫氰酰甲酸乙酯为原料,二氯甲烷为溶剂,冰浴条件下反应。反应完成后除去溶剂,再经过碱性条件下成环反应合成了 1H-3H-2-硫代吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪-4-酮。两步反应的后处理简单,无需进行柱色谱分离,两步产率均大于90%;其次,由吗啉、N-甲基哌嗪等为原料经过与1-溴-3-氯丙烷发生亲核取代反应合成4-（3-氯丙基）吗啉、1-（3-氯丙基）-4-甲基哌嗪,与溴乙醇,SOCl2等反应合成了 4-（2-氯乙基）吗啉盐酸盐、1-（2-氯乙基）-4-甲基哌嗪盐酸盐、1-（2-氯乙基）哌嗪盐酸盐、二乙氨基氯乙烷盐酸盐,产率为70%～78%。再次,以合成的上述氯代物分别与1H-3H-2-硫代吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪-4-酮发生亲核取代生成6个2-取代-3H-吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪-4-酮类化合物,产率为85%～91%;最后,2-取代-3H-吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪-4-酮在POCl3作用下氯代后,与3-氯-4-氟苯胺、3-乙炔基苯胺、3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯胺、3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯胺、3-氯-4-（3-（三氟甲基）苯氧基）苯胺和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺6种芳胺在缚酸剂Et3N存在下于四氢呋喃中发生芳环上的亲核取代反应,得到32个2-取代-4-芳氨基吡唑并[1,5-α][1,3,5]三嗪类化合物,产率为42%～71%。（3）以临床抗癌药物拉帕替尼、吉非替尼为阳性对照,对所合成的目标化合物进行了抗肿瘤细胞增殖的活性实验。采用MTT法,以人结肠癌细胞SW480、人表皮鳞癌细胞A431、人非小细胞肺癌细胞A549和NCI-H1975为受试细胞进行了初步活性检测。结果表明大多数化合物对4种癌细胞的增殖具有抑制作用,尤其是化合物 F1、F5、F6、F9、F12、F13、F18、F31 在 SW480、A431、A549、NCI-H1975四种细胞上表现出较强的活性。对4种肿瘤细胞生长抑制的IC50分别为 2.82-6.27 μM、2.86-7.63 μM、2.23-4.79 μM、2.34-5.08 μM,其抗肿瘤细胞增殖的活性明显优于阳性对照拉帕替尼和吉非替尼。
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