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研究背景随着我国西部地区经济的发展,因工作、学习、旅游等原因进入青藏高原地区的人群不断增多。然而人群从平原地区进入高原地区或从高海拔地区进入更高海拔地区,高原缺氧会对机体的血液系统、呼吸系统、循环系统、泌尿系统等产生一定的影响。我们前期工作发现大鼠移居高原第30天时,大鼠听力损伤最严重,听觉神经髓鞘化程度降低,结构不完整,随着大鼠暴露于高原低氧环境时间的延长,部分大鼠听力逐渐恢复,即大鼠听力经历损伤再修复的声习服过程,而大鼠听力未能随着暴露于高原低氧环境下时间延长恢复者,发展为听力减退,甚至是耳聋。移居高原大鼠受缺氧环境的影响会引起听觉神经髓鞘的损伤,雪旺细胞是一种星形胶质细胞,是形成听觉神经系统髓鞘的主要细胞。雪旺细胞形成髓鞘受多条通路和途径共同调控,其中Hippo信号通路是否参与调控低氧环境下听力损伤后雪旺细胞形成髓鞘的过程中尚不明确。Hippo信号通路参与调控多种细胞的增殖、分化等过程,YAP是Hippo通路的核心成分,当YAP转入细胞核中,促进雪旺细胞增殖,敲除YAP后,导致雪旺细胞分化减少,引起神经髓鞘化异常。由此可见,Hippo信号通路调控神经髓鞘的损伤再生和雪旺细胞的表型转换。但目前尚无Hippo信号通路调控低氧环境下听觉神经系统中雪旺细胞表型转换形成髓鞘的研究。研究目的利用平原移居高原大鼠模型,了解高原低氧环境对移居高原大鼠听觉系统的影响,探索Hippo/YAP信号通路是否参与调控低氧环境下听力损伤过程。研究方法将8周龄Wistar大鼠从成都（海拔500米）空运至西藏拉萨（海拔3658米）,以大鼠移居高原时间为分组标准,自大鼠到达高原第1天开始计算,到达高原第30天为高原组,同一批平原大鼠为对照组。高原组和平原对照组采用断头法处死大鼠后取听泡,解剖显微镜下取出耳蜗组织,提取RNA,行RNA-seq转录组测序。筛选高原组第30天和平原对照组中Hippo信号通路相关基因,并分析高原组第30天和平原对照组差异基因表达量情况。GO和KEGG分析听力损伤过程中的功能和通路。研究结果（1）Wistar大鼠从平原移居至高原第1天-第30天时间内,饮食饮水正常,活动正常,未出现自然死亡。随着大鼠移居高原时间的延长,体重明显增加,发育正常（P<0.05）。（2）高原组第30天和平原对照组GO分析结果:上调差异表达基因GO分析发现,其中生物过程（Biological process,BP）富集明显的为:肌肉收缩（muscle contraction）,心肌收缩（cardiac muscle contraction）,骨骼肌收缩（skeletal muscle contraction）;细胞组分（Cellular Component,CC）富集明显的为:肌原纤维（myofibril）,Z膜（Z disc）,蛋白质细胞外基质（proteinaceous extracellular matrix）;分子功能（Molecular Function,MF）富集明显的为:弹性蛋白结合（telethonin binding）,钙离子结合（calcium ion binding）,肌动蛋白丝结合（actin filament binding）。下调差异表达基因GO分析发现,其中生物过程（Biological process,BP）富集明显的为:化学突触传递（chemical synaptic transmission）,突触后膜的调节（regulation of postsynaptic membrane）,膜电位的调节（regulation of membrane potential）;细胞组分（Cellular Component,CC）富集明显的为:质膜的组成部分（integral component of plasma membrane）,突触后膜（postsynaptic membrane）,神经元投射（neuron projection）;分子功能（Molecular Function,MF）富集明显的为:递质门离子通道活性参与突触后膜电位的调节（transmitter-gated ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential）,抑制性细胞外配体门控离子通道活性（inhibitory extracellular ligand-gated ion channel activity）,GABA-门控氯离子通道活性（GABA-gated chloride ion channel activity）。（3）KEGG分析发现高原组第30天与平原对照组比较:富集的通路有265条,其中Hippo信号通路富集到听力损伤过程中。（4）Hippo信号通路与听力损伤相关基因:高原组第30天与平原对照组比较,共筛选出13个Hippo信号通路中差异表达基因,其中上调的基因分别是:Bmp8a、Ctgf、Wnt1、Wnt10a、Wnt10b、Wnt5a;下调的基因分别是:Bmpr1b、Ccnd1、Crb1、Fzd10、Wnt7a、Wnt7b、Wnt9b。结论（1）大鼠自平原地区移居高原低氧环境,未出现自然死亡,生长发育正常。（2）Hippo信号通路参与调控高原组第30天低氧环境下大鼠听力损伤过程。