氯代和溴代二苯并环庚烯类高选择性杀鼠剂的合成及生物活性研究

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高效低毒杀鼠剂一直是人们的研究目标,目前所常用的杀鼠剂——抗凝血杀鼠剂由于适口性好,杀鼠效率高,已成为很多国家消灭家鼠的主要药物。但其杀鼠速度慢,老鼠死在暗处易污染环境,且由于长期使用,鼠类已产生抗药性。为适应新的灭鼠需求,研究新型高效、高选择性杀鼠剂势在必行。本文以N-哌啶二苯并环庚烯(R)为母体,通过在母体上引入毒性基团,在保证母体高选择性不变的同时,来提高母体灭杀效率,设计并合成了高效、适口性好、对非靶动物安全的新型高选择性杀鼠剂——氯代和溴代N-哌啶二苯并环庚烯类高选择性杀鼠剂。首先,氯代杀鼠剂的合成是用间氯氯苄与镁反应得到格氏试剂,再与邻苯二甲酸酐反应,制备2-[2-(3-氯苯基)乙酰基]苯甲酸(M1),经还原得到2-[2-(3-氯苯基)乙基]苯甲酸(M2),再与二氯亚砜和氯化铝反应合成2-氯-10,11-二氢苯并[a,d]环庚烯-5-酮(M3),最后再与氰基硼氢化钠和六氢吡啶反应,合成了目标产物5-(N-哌啶基)-2-氯-10,11-二氢苯并[a,d]环庚烯(R1);溴代杀鼠剂的合成是用间溴溴苄与镁反应得到格氏试剂,再与邻苯二甲酸酐反应后,经闭环、还原、氯取代和胺取代合成了目标产物5-(N-哌啶基)-2-溴-10,11-二氢苯并[a,d]环庚烯(R2)。然后利用红外光谱(FT-IR)、核磁共振波谱(1H-NMR)和差示扫描量热仪(DSC)对上述中间体及最终产物进行了表征,证明合成的产物为目标产物。最后,对最终所合成的灭鼠剂R1、R2进行了摄食系数的测定和药物的急性口服毒力LD50的测定及现场灭杀试验。结果表明:所合成的两种化合物均具有良好的适口性;其对褐家鼠的毒力有很大的提高,而对小白鼠几乎无毒,因而新合成的灭鼠剂具有较高的选择性;溴代物R2的毒性比氯代物R1的毒性更强且死亡时间分布更加集中;结合前人对溴代杀鼠剂的研究,母体、氯代物和溴代物中,毒性由强到弱的顺序是2位溴代物R2>1位溴代物>3位溴代物>氯代物R1>母体。综上所述,新合成的药物R1、R2在保留了母体高选择性的同时,对褐家鼠具有较大毒性且适口性好,是一种更加优良的高选择性杀鼠剂。
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