【摘 要】
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根据我国国家疾控中心新发表在《Lancet》上的关于中国人口疾病发病和死亡相关研究显示,胃癌在所有肿瘤中排名第三,大多数胃癌患者在确诊时就已处于进展期或存在远处转移,胃癌目前的治疗手段仅局限于内镜治疗,手术治疗和放化疗。免疫检查点疗法成为了近几年肿瘤免疫治疗的热点,在黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌等癌症治疗中取得了显著的成效,但在胃癌治疗上除针对PD-1的单克隆抗体有条件在我国获批上市外,世界范
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根据我国国家疾控中心新发表在《Lancet》上的关于中国人口疾病发病和死亡相关研究显示,胃癌在所有肿瘤中排名第三,大多数胃癌患者在确诊时就已处于进展期或存在远处转移,胃癌目前的治疗手段仅局限于内镜治疗,手术治疗和放化疗。免疫检查点疗法成为了近几年肿瘤免疫治疗的热点,在黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌等癌症治疗中取得了显著的成效,但在胃癌治疗上除针对PD-1的单克隆抗体有条件在我国获批上市外,世界范围内未见其他获批用于胃癌治疗的免疫疗法。因此,探索新的更有效的胃腺癌免疫治疗靶点显得迫在眉睫。有研究指出,免疫检查点的表达水平及肿瘤浸润免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等的丰度会影响免疫治疗的预后及疗效,而肿瘤患者体内的某些生物标记物与免疫检查点的表达及肿瘤免疫细胞浸润相关。因此,本研究采用生物信息学方法发掘了可能的胃癌预后标记物,并通过在线生物信息学工具和软件进行了验证,以及初步分析了该标记物对胃癌预后影响的方式。目的:本研究旨在寻找胃癌的预后生物标记基因,研究其与胃癌免疫细胞浸润的相关性,为胃腺癌的免疫治疗提供新的潜在靶点和可行的研究思路。方法:（1）筛选胃腺癌可能的预后标记基因:通过多个在线生物信息学分析平台进行数据挖掘,找到了胃腺癌（STAD）中与PDL2,TIM-3,和VSIG4相关的基因集,将各个平台分析的基因集整合取交集,得到了目标基因集。再将得到的基因集中的基因分别放到多个在线生物信息学分析平台进行差异表达分析和预后分析,筛选出表达有差异且对预后产生影响的基因C3AR1作为目的基因。并与查找到的胃腺癌标记物进行相关性分析。（2）探究目的基因可能参与的生物学功能:使用GSEA软件进行GO分析,KEGG分析,探寻目的基因C3AR1在胃腺癌发生发展过程中可能参与的生物学功能。（3）探究目的基因对免疫细胞浸润程度的影响:通过TIMER在线生物信息学分析平台分析胃癌中各种免疫细胞（B细胞,CD4+T细胞,CD8+T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,树突状细胞（DCs））的浸润情况与C3AR1表达水平的相关性。（4）分析目的基因与免疫细胞标记集的相关性:进一步归纳总结出各种免疫细胞的基因标记集,通过GEPIA和TIMER在线生物信息学分析平台与目的基因C3AR1进行相关性分析。结果:（1）在线生物信息学分析平台的分析结果进行筛选,发现C3AR1在胃癌中的表达有显著性差异,其在胃癌中呈高表达,且高表达C3AR1患者的预后与低表达C3AR1患者的预后相比更差。并且,通过相关性分析发现C3AR1与STAD组织标记物有很高的相关性。（2）通过GSEA软件的分析,在STAD中C3AR1参与了多种与免疫相关生物过程以及通路,可以推测C3AR1影响了STAD肿瘤免疫过程。（3）通过探究C3AR1的表达与胃癌免疫细胞浸润的关系以及C3AR1与免疫细胞基因标记集的相关性分析,发现C3AR1的表达与单核细胞、肿瘤相关巨噬细胞、M2巨噬细胞、树突状细胞、衰竭T细胞的浸润呈强烈正相关。结论:（1）C3AR1高表达与预后不良和肿瘤免疫浸润增加呈正相关。（2）C3AR1可以作为STAD发病机制中的预后和免疫浸润标志物。（3）C3AR1可促进M2巨噬细胞极化和T细胞衰竭,导致STAD的免疫逃逸。
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