【摘 要】
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目的特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一类与年龄相关的疾病,以进行性肺间质纤维化和肺容积缩小为特征,导致肺功能不全进而死亡,目前尚无有效的治疗手段。大量研究表明间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSC）对IPF有着良好的治疗效果。本课题研究miR-199a-5p介导IPF患者来源MSCs（IPF-MSCs）衰老的机制,并
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目的特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一类与年龄相关的疾病,以进行性肺间质纤维化和肺容积缩小为特征,导致肺功能不全进而死亡,目前尚无有效的治疗手段。大量研究表明间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSC）对IPF有着良好的治疗效果。本课题研究miR-199a-5p介导IPF患者来源MSCs（IPF-MSCs）衰老的机制,并通过抑制miR-199a-5p使IPF-MSCs衰老程度下降提高其功能并增强其对IPF的疗效。方法本研究分别从IPF患者和年龄匹配的健康供者的脂肪组织中分离IPF-MSCs和control-MSCs,培养并鉴定。利用Western blotting、细胞累积群体倍增曲线、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色检测细胞衰老;运用Ki67免疫荧光染色检测细胞增殖情况;γ-H2AX免疫荧光染色检测细胞DNA损伤情况;RT-PCR检测miR-199a-5p水平;用透射电镜（TEM）检测细胞自噬。采用博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型来评估anti-miR-199a-5p-IPF-MSCs的治疗效果。结果IPF-MSCs 与 control-MSCs 表面标志物相似。与 control-MSCs 相比,IPF-MSCs的细胞衰老程度显著增加,增殖能力明显下降。与健康供体和control-MSCs相比,IPF患者血清中和IPF-MSCs中miR-199a-5p的表达明显升高。上调miR-199a-5p可诱导control-MSCs衰老,而下调可抑制IPF-MSCs的衰老。机制上,miR-199a-5p通过下调Sirt1的表达,通过AMPK信号通路抑制MSCs的自噬,导致细胞衰老。因此,抑制miR-199a-5p通过激活Sirt1/AMPK信号通路,促进自噬,抑制IPF-MSCs的衰老。与IPF-MSCs相比,移植anti-miR-199a-5p-IPF-MSCs可提高其抗博来霉素诱导的小鼠肺纤维化进展的能力。结论我们的研究表明,miR-199a-5p通过调节Sirt1/AMPK信号通路抑制自噬,诱导IPF-MSCs衰老;下调miR-199a-5p可抑制IPF-MSCs的衰老,提高其对IPF的纤维化沉积及炎症反应的治疗效果。因此,miR-199a-5p是提高IPF-MSCs治疗功能的新靶点。
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