【摘 要】
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研究背景与目的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells,HSCs）)是成体所有血细胞谱系自我更新的来源。在临床上,通过移植HSC治疗白血病在内的多种血液系统疾病。然而HSC的数目稀少并且多数患者会出现移植物抗宿主病限制了 HSC的临床应用。因此,HSC的体外再生研究将会对临床治疗有重大影响,而探究HSC发育的调控对HSC再生和临床应用有着非常重要的指导意义。胚胎内第一个HSC首
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研究背景与目的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells,HSCs）)是成体所有血细胞谱系自我更新的来源。在临床上,通过移植HSC治疗白血病在内的多种血液系统疾病。然而HSC的数目稀少并且多数患者会出现移植物抗宿主病限制了 HSC的临床应用。因此,HSC的体外再生研究将会对临床治疗有重大影响,而探究HSC发育的调控对HSC再生和临床应用有着非常重要的指导意义。胚胎内第一个HSC首先发现于E10.5（Embryoday 10.5,E10.5）小鼠胚胎的主动脉-性腺-中肾（Aorta-Gonad-Mesonephrosregion,AGM区）,通过内皮向造血细胞转化而来。胚胎头部是造血干细胞发育的又一新位点。头部的造血干细胞来源于胚胎头部血管内皮细胞,并能够贡献成体造血系统。胚胎头部造血发育受卵黄囊来源的巨噬细胞调控。Wild-type p53-induced phosphatase 1（Wip1）属于蛋白磷酸酶 2C（protein phosphatase type 2C,PP2C）家族中的成员,是PPM1D基因编码的一种丝氨酸、苏氨酸磷酸酶,参与多种信号蛋白的磷酸化和去磷酸化过程。Wip1参与了多种生物学过程,比如在成体血液系统研究中,Wip1调控小鼠成体HSC的衰老;在小鼠胚胎造血发育中,Wip1参与小鼠胚胎AGM区HSC发育的调控。但是Wip1对小鼠胚胎头部造血发育的调控作用迄今未知。本论文利用Wip1敲除小鼠模型,考察Wip1对小鼠胚胎头部HSC发育的调控机理研究。研究内容与方法1、研究Wip1对小鼠胚胎头部造血干、祖细胞的影响:通过活细胞计数考察Wip1对小鼠整个胚胎头部的影响,流式分析观察Wip1对小鼠胚胎头部CD3 1+c-Kit+造血簇的影响,CFU-C实验检测Wip1对小鼠胚胎造血祖细胞的影响,继而通过体内移植实验检测Wip1缺失胚胎头部HSC功能的作用。进而通过流式分析Wip1缺失胚胎头部中巨噬细胞的表达,qPCR检测小鼠胚胎头部中相关炎性因子表达情况及共培养研究Wip1通过对巨噬细胞的调控从而影响胚胎头部造血发生的机理。2、研究Wip1对小鼠胚胎卵黄囊红系-髓系祖细胞（Erythroid and MyeloidProgenitors,EMP）和巨噬细胞的影响:采用流式分析的方法检测小鼠胚胎卵黄囊中EMP和巨噬细胞的数目和比例,确定Wip1对卵黄囊中EMP和巨噬细胞的影响。研究结果1、Wip1缺失小鼠胚胎头部细胞数减少。2、Wip1缺失小鼠胚胎头部造血簇数目没有显著差异,但绝对数减少。3、Wip1缺失小鼠胚胎头部造血祖细胞功能减弱。4、Wip1缺失小鼠胚胎头部HSC功能减弱。5、Wip1缺失小鼠胚胎头部中巨噬细胞分泌TNFα和IL1β显著升高,而内皮细胞中对应的促炎性因子受体表达量没有变化。6、Wip1缺失的小鼠胚胎卵黄囊EMP在E10.5数目减少,但在E11.5比例增多。7、Wip1缺失小鼠胚胎卵黄囊中巨噬细胞比例和数目均未见差异。结论1、Wip1调控胚胎头部造血祖细胞和巨噬细胞的发育。2、Wip1参与胚胎头部造血发育的调控,可能通过巨噬细胞分泌促炎性信号因子来介导的。3、Wip1缺失后的E10.5胚胎卵黄囊中EMP细胞数显著减少,E11.5胚胎卵黄囊中EMP细胞比例显著上升,而巨噬细胞基本不受影响。
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