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糖尿病神经病变所致的神经病理性疼痛是糖尿病患者常见的并发症,并严重影响糖尿病患者的生活质量。糖尿病神经病变所致的顽固性神经病理性疼痛仅靠对症处理不仅其疗效是有限的,而且还可引起系统性的副作用,因此,通过干预感受伤害性刺激或痛觉传导通路是一个有效的潜在治疗方案。糖尿病状态下,Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)会发生变化,而且TLR4的变化可能与糖尿病神经病变的发生有关。Notch1信号通路和TLR4信号通路在介导炎症反应时具有密切的相互作用关系。然而,在糖尿病神经病变状态下,Notch1信号通路和TLR4信号通路在初级传入背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)神经元内是否存在相互作用关系,目前尚不清楚。本课题利用链脲霉素(streptozotocin, STZ)诱发的糖尿病神经病变神经病理性疼痛大鼠动物模型和具有高糖诱发的神经毒性的体外培养的DRG神经元,研究Notch1和TLR4信号通路在糖尿病神经病变发病进程中的相互作用关系及其机制。结果显示：(1)糖尿病神经病变大鼠出现明显的触觉异常性疼痛和热痛觉过敏；(2)在糖尿病神经病变体内、外模型DRG神经元内,不仅均可观察到Notchl mRNA, HES1 mRNA和TLR4 mRNA表达水平上调,而且还可观察到Notch1胞内域(Notchl intracellular domain, NICD1)TLR4蛋白表达水平上调；(3)在糖尿病神经病变大鼠动物模型DRG神经元肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-a, TNF-a)表达水平上调；(4)在糖尿病神经病变大鼠动物模型DRG神经元NICD1、 TLR4和TNF-a蛋白表达水平升高与糖尿病神经病变所致的触觉异常性疼痛和热痛觉过敏密切相关；(5)在具有高糖诱发的神经毒性的体外培养的DRG神经元,NICD1-免疫反应(immunoreactive, IR)和TLR4-IR神经元的比例升高；(6)以上出现的这些表现均可通过抑制Notch1信号通路或TLR4信号通路而被部分地逆转；(7)抑制Notch1或TLR4其中的一条信号通路,均可影响另一条通路的活性或作用,Notch1信号通路和TLR4信号通路之间可能存在着相互作用关系。本课题的研究表明,在糖尿病神经病变发病过程中,Notch1信号通路和TLR4信号通路的激活及其相互作用关系,以及其与TNF-α的关系,在糖尿病神经病变发病机制中占有重要地位,由此而产生的通过干预Notch1信号通路和TLR4信号通路的激活状态以及TNF-α水平,是制定新的糖尿病神经病变治疗策略的重要依据。