【摘 要】
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目的:本课题旨在,以P2RX1为干预靶点,通过体内外实验建立脓毒症模型,探讨P2RX1在脓毒症肝损伤中的潜在作用,并初步探讨P2RX1对NETs形成的调控作用,为靶向治疗脓毒症肝损伤提供新的理论依据。方法:（1）利用PCR技术鉴定P2RX1敲除小鼠基因型,体内实验用盲肠结扎穿孔手术（CLP）建立脓毒症小鼠模型,观察小鼠生存率改变。（2）为了验证P2RX1是否介导了脓毒症时肝损伤,CLP术后24h,
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目的:本课题旨在,以P2RX1为干预靶点,通过体内外实验建立脓毒症模型,探讨P2RX1在脓毒症肝损伤中的潜在作用,并初步探讨P2RX1对NETs形成的调控作用,为靶向治疗脓毒症肝损伤提供新的理论依据。方法:（1）利用PCR技术鉴定P2RX1敲除小鼠基因型,体内实验用盲肠结扎穿孔手术（CLP）建立脓毒症小鼠模型,观察小鼠生存率改变。（2）为了验证P2RX1是否介导了脓毒症时肝损伤,CLP术后24h,取小鼠肝组织进行病理切片HE染色,检测小鼠脓毒症肝组织的病理损伤情况。（3）为进一步探究P2RX1对脓毒症肝损伤的机制,对CLP模型组小鼠进行肝组织RNA测序及KEGG信号通路分析,检测P2RX1敲除小鼠转录组样本差异以及炎症相关信号通路基因富集情况。（4）通过q PCR和ELISA的方法,进一步验证P2RX1-/-小鼠IL-6、IL-1β的表达水平。（5）为了探讨P2RX1对NETs形成的调控作用,在体外实验中,用Percoll做密度梯度离心来获取中性粒细胞,并通过流式细胞仪对中性粒细胞的纯度进行鉴定。在此基础上,用PMA和离子霉素分别对WT和P2RX1敲除型中性粒细胞进行体外诱导NETs生成,并利用激光共聚焦显微镜对中性粒细胞NETs的形成进行检测和分析,以研究P2RX1是否有助于中性粒细胞中NETs释放的增加。（6）ELISA法检测小鼠血浆中MPO-DNA复合物水平,反映P2RX1对脓毒症小鼠NETs生成的影响。结果:（1）体内研究表明,在CLP模型组中,P2RX1-/-小鼠的肝病理损伤明显减轻、炎症反应减弱,P2RX1-/-小鼠的生存率也明显改善。（2）通过ELISA和q PCR实验,进一步验证了CLP模型组P2RX1-/-小鼠肝组织IL-6、IL-1βm RNA的表达水平较WT小鼠显著降低。（3）ELISA法检测小鼠血浆中MPO-DNA复合物含量时发现,在CLP组中,P2RX1-/-小鼠血浆中MPO-DNA复合物的含量显著低于WT小鼠。（4）体外实验中,提取的小鼠骨髓中性粒细胞经台盼蓝染色及流式细胞术检测,其活性及纯度均≥90%。（5）分别用PMA和离子霉素刺激诱导中性粒细胞NETs生成实验结果提示,在PMA组中,野生型中性粒细胞NETs的表达量显著高于P2RX1-/-;而在离子霉素组,野生型和P2RX1-/-中性粒细胞NETs的表达量是一致的。结论:（1）P2RX1-/-可降低脓毒症小鼠肝组织细胞因子的表达水平,减轻脓毒症诱导的肝组织损伤,改善小鼠的存活率。（2）P2RX1-/-可明显抑制PMA诱导的中性粒细胞NETs形成,而对离子霉素诱导的NETs形成几乎没有影响。（3）P2RX1可上调中性粒细胞NETs的生成。（4）P2RX1可通过促进NETs形成来加重脓毒症小鼠的肝组织损伤程度。
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