【摘 要】
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研究背景帕金森病（Parkinson’s disease,PD）作为一种常见的神经退行性疾病,主要的病理学变化为多巴胺能神经元（Dopaminergic neuron,DAN）的丢失和路易小体的形成。PD患者会出现静止性震颤、运动缓慢、肌肉僵硬和姿势反射丧失等运动症状以及伴有自主神经功能障碍、睡眠障碍、认知和精神障碍等非运动症状。PD目前仍然没有较好的治愈方法,而细胞替代治疗因致瘤性和排斥反应进入
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研究背景帕金森病（Parkinson’s disease,PD）作为一种常见的神经退行性疾病,主要的病理学变化为多巴胺能神经元（Dopaminergic neuron,DAN）的丢失和路易小体的形成。PD患者会出现静止性震颤、运动缓慢、肌肉僵硬和姿势反射丧失等运动症状以及伴有自主神经功能障碍、睡眠障碍、认知和精神障碍等非运动症状。PD目前仍然没有较好的治愈方法,而细胞替代治疗因致瘤性和排斥反应进入瓶颈期。因此,干细胞的分泌组注射由于其良好的治疗效果以及便利、创口小的优点脱颖而出。神经干细胞分泌组（Neural stem cell secretome,NSC-S）中物质丰富,具有促进轴突再生、减少细胞凋亡、抵抗炎症发展等作用,并且目前对NSC-S具体成分的探索还处于初期阶段。因此,NSC-S中的一些组分或许可以为治疗PD提供新的思路和启发。研究目的探究NSC-S是否能缓解PD大鼠的运动和非运动障碍以及DAN的丢失。在体外进一步研究NSC-S对6-OHDA损伤的PD细胞模型的保护作用及其具体机制。研究方法（1）建立PD大鼠模型,并通过阿朴吗啡（Apomorphine,APO）诱导旋转实验评估模型建立是否成功;（2）通过旷场实验、前肢功能测试、蔗糖偏好实验、高架十字迷宫以及阿朴吗啡诱导旋转实验观察NSC-S对PD大鼠的运动和非运动障碍的治疗作用;（3）通过免疫组化染色观察NSC-S对PD大鼠黑质以及纹状体中DAN丢失的保护作用;（4）通过免疫荧光染色观察NSC-S对PD大鼠中脑α突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）的磷酸化水平的影响;（5）在体外通过使用6-OHDA损伤PC12细胞来建立PD细胞模型;（6）通过流式细胞术、免疫荧光染色、Western blot等方法来观察NSC-S对PD细胞模型的线粒体功能障碍、氧化应激以及细胞凋亡的影响并探究其机制;（7）使用液相色谱串联质谱（Liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）检测NSC-S成分,并进行生物信息学分析,以探索发挥细胞保护作用的具体物质,并使用该物质的外源重组蛋白纯品在体外PD细胞模型中进行验证。研究结果（1）NSC-S的脑立体定位注射改善了PD大鼠的运动和非运动缺陷。（2）NSC-S的脑立体定位注射减少了PD大鼠DAN的丢失和α-syn磷酸化水平的升高。（3）NSC-S减轻了PD细胞模型的线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡。（4）NSC-S通过上调Sirt1的水平来改善6-OHDA引起的线粒体动力学失衡,从而减轻线粒体功能障碍。（5）对NSC-S的LC-MS/MS检测结果进行生物信息学分析,发现其中含有的帕金森病蛋白7（Parkinson’s disease protein 7,PARK7）与PD以及线粒体有一定的联系。（6）使用外源重组PARK7蛋白纯品进行验证,发现PARK7可能可以通过提高Sirt1水平来改善6-OHDA造成的PC12细胞损伤。研究结论（1）NSC-S能通过减少DAN丢失来改善PD大鼠的运动和非运动障碍。（2）NSC-S可以通过增加Sirt1水平,改善线粒体动力学紊乱和功能障碍,从而降低氧化应激水平,保护6-OHDA损伤的神经元。而这一结果可能是通过NSC-S中的PARK7实现的。
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