21世纪以来,以糖尿病与肥胖症为代表的代谢性疾病的发病率显著升高,对于这些疾病的研究也在逐年增加。胆汁酸是调节机体营养吸收,糖类与脂质代谢的重要生理因子。维持胆汁酸稳态对于维持机体代谢稳态与预防机体代谢紊乱具有重要意义。法尼醇X受体FXR作为机体主要的胆汁酸受体,广泛分布于肝脏,小肠等与胆汁酸代谢密切相关的器官中,一方面在胆汁酸代谢途径中扮演了重要角色,另一方面也在脂质代谢,葡萄糖代谢等方面起到了关键作用。基于上述特征,FXR具有成为相关代谢疾病的新型药物靶点的潜质。FXR在胆汁酸代谢中主要通过对相关蛋白的表达水平进行调节,从而参与了以下机制的调控:抑制胆汁酸代谢核心限速酶CYP7A1的表达,降低肝脏中胆汁酸的合成;上调肝脏中分泌载体胆汁酸流出转运蛋白BSEP的表达,促进肝脏中胆汁酸的分泌;下调肝脏中重吸收载体牛磺胆酸钠共转运多肽NTCP与有机阴离子转运多肽OATP的表达,抑制肝脏中胆汁酸的重吸收过程;下调肠道中重吸收载体胆汁酸转运蛋白ASBT的表达,抑制肠道中胆汁酸的重吸收过程。同时也有研究表明,FXR的小分子配体药物有助于改善各类代谢疾病的症状,包括非酒精性脂肪肝,二型糖尿病,肥胖症和胆汁淤积症等。本文中,我们首先通过原核表达的手段对FXR-LBD蛋白片段进行表达,而后通过镍柱亲和层析,凝胶过滤层析与离子交换层析等手段纯化获得了FXR蛋白。通过筛选与优化,获得了一批FXR蛋白与小分子的共晶,并通过X射线衍射对其结构进行了解析。对FXR与不同小分子激动剂的复合物结构进行解析,有利于进一步了解和认识FXR与小分子激动剂间的作用机理,有助于相关组织特异性FXR激动剂药物的开发与应用。