骨质疏松症是一种以骨组织微结构的退变和骨量降低为主要特征的骨骼系统疾病,已被世界卫生组织列为仅次于心血管疾病的第二大危害人类健康的疾病。目前用于骨质疏松症治疗的药物多为抑制破骨细胞从而降低人体的骨量丢失,但无法逆转骨量,修复已经遭到破坏的骨组织。辛伐他汀（SIM）,是临床上常用的降脂药物之一,但是近期研究发现SIM可以通过BMP-Smad信号通路促进成骨细胞的分化矿化,从而促进骨再生,这为骨质疏松症的治疗开辟了一条新的途径。但是作为水难溶性药物,SIM在人体内的生物利用度较低,且骨组织分布较少,要达到骨质疏松的治疗效果需要增大给药剂量,但这势必会引起其他组织器官的毒副作用。因此亟需开发一种可以载SIM的骨靶向转运载体,以增加SIM在骨组织的分布,提高药效。脂质纳米粒由于其良好的生物相容性、对脂溶性药物的高包封率以及药物缓释效果,在药物递送方面发挥着重要作用。因此本研究首先以天冬氨酸六肽（ASP6）为骨靶向基团,采用水性溶剂扩散法,制备了粒径100 nm左右的载SIM的骨靶向脂质纳米粒（SIM/ASP6-LNPs）。SIM/ASP6-LNPs对SIM的包封率可达97%以上,且对SIM具有缓释作用,48 h累积释放量超过70%。以小鼠颅顶前骨细胞亚克隆14细胞系（MC3T3-E1 subclone 14）为模型细胞,骨靶向脂质纳米粒可以被MC3T3-E1细胞很好的摄取,且相比游离药物SIM,可以有效降低SIM的细胞毒性。茜素红染色实验以及碱性磷酸酶活性实验均表明了载SIM的骨靶向脂质纳米粒可以达到与游离SIM相近的药效,即促进成骨细胞的分化矿化,从而促进骨修复和再生。小鼠体内分布研究显示,ASP6修饰的骨靶向脂质纳米粒能够更多地分布在骨组织并有效降低在非靶向组织中的分布。以雌性SD大鼠为模型动物,摘除双侧卵巢建立骨质疏松症模型,静脉注射SIM及骨靶向脂质纳米粒。Micro-CT结果显示,不同的治疗组,骨量均有不同程度的增加,其中以ASP6修饰的骨靶向脂质纳米粒组（SIM/ASP6-LNPs）最为明显（骨密度为0.176 g/cm~2）,基本达到假手术组（Sham）的骨量（骨密度为0.186 g/cm~2）。除此之外,成骨细胞分化矿化时期相关的酶和蛋白的表达量在SIM/ASP6-LNPs组最多,表明本研究所构建的骨靶向脂质纳米粒可以将更多地SIM运输到骨组织发挥药效。同时还研究了大豆卵磷脂（PL）修饰的碳酸钙纳米粒对骨质疏松症的治疗作用。通过气体扩散法制备粒径80 nm左右的无定型碳酸钙纳米粒（ACC）,对ACC表面使用大豆卵磷脂（PL）和另一种骨靶向基团四环素进行修饰制备得到骨靶向复合脂质纳米粒（TC/ACC）,以SIM为模型药物,制备得到载SIM的骨靶向复合脂质纳米粒（TC/ACC/SIM）,从而实现成骨细胞促进剂SIM和钙补充剂（TC/ACC）协同治疗骨质疏松症。SIM在骨靶向复合脂质纳米粒中的载药量可以达到8%。TC修饰的骨靶向复合脂质纳米粒对羟基磷灰石具有更高的亲和力。以大鼠原代成骨细胞为模型细胞。骨靶向复合脂质纳米粒可以被成骨细胞很好的摄取,且相比游离药物SIM,可以有效降低SIM的细胞毒性。茜素红染色实验以及碱性磷酸酶活性实验均表明了无论是SIM还是TC/ACC均可以提高分化时期ALP活性,增加矿化时期钙盐的沉积,且TC/ACC/SIM组可以达到协同治疗的效果。Micro-CT结果显示,本研究构建的TC/ACC/SIM组相比单一治疗的TC/ACC和SIM,实现了钙和SIM的协同治疗,同时,由于TC的骨靶向作用,TC/ACC/SIM具有最明显的逆转骨量丢失作用,其骨密度基本达到Sham组水平。最后考虑到骨质疏松症的治疗是一个长期的过程,为了提高病人顺应性,我们在之前联合治疗的基础上继续探索可供口服的纳米载体。本研究将PL修饰的ACC装入在胃肠道相对比较稳定的单硬脂酸甘油酯（MS）中,TC进行修饰得到口服骨靶向复合脂质纳米粒TC/MS/ACC。当MS和ACC比例为1:1时,TC/MS/ACC通过肠道黏膜转运最佳。以SIM为模型药物,制备粒径100 nm左右的口服载药骨靶向复合脂质纳米粒（TC/MS/SIM）。模型动物口服给药后,Micro-CT结果表明和市售碳酸钙片（骨密度为0.098 g/cm~2）相比,本研究构建的TC/MS/SIM,由于TC的骨靶向作用以及复合脂质纳米粒对SIM的包被使其免于胃肠道的破坏,其逆转骨量丢失作用最强（骨密度为0.138 g/cm~2）,基本达到假手术组（Sham）的骨量（骨密度为0.139 g/cm~2）除此之外,由于TC/MS/SIM对SIM的缓释作用,可以显著降低SIM的肝毒性,具有良好的体内安全性。本研究构建的骨靶向脂质纳米粒和骨靶向复合脂质纳米粒能够有效地促进成骨细胞的分化矿化,从而促进骨修复和再生,为骨质疏松症的治疗提供了新策略和新思路。