【摘 要】
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背景骨肉瘤是儿童和青少年时期最常见的原发性骨恶性肿瘤。骨肉瘤生长迅速,具有高度侵袭性,常常在诊断时就发生了肺转移。尽管骨肉瘤的治疗在过去几十年内取得了重大的进步,但骨肉瘤对化疗药物产生耐药性是骨肉瘤患者存活率在过去几十年内始终无法显著提高的重要原因。多效生长因子（pleiotrophin,PTN）是一种神经生长因子,它参与包括细胞分化、增殖、迁移、血管生成等在内的多种人体生理过程。诸多研究证实PT
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背景骨肉瘤是儿童和青少年时期最常见的原发性骨恶性肿瘤。骨肉瘤生长迅速,具有高度侵袭性,常常在诊断时就发生了肺转移。尽管骨肉瘤的治疗在过去几十年内取得了重大的进步,但骨肉瘤对化疗药物产生耐药性是骨肉瘤患者存活率在过去几十年内始终无法显著提高的重要原因。多效生长因子（pleiotrophin,PTN）是一种神经生长因子,它参与包括细胞分化、增殖、迁移、血管生成等在内的多种人体生理过程。诸多研究证实PTN在肿瘤发生发展过程中起重要作用,有研究结果显示PTN在化疗疗效较好和较差的两组骨肉瘤患者中差异性表达,也有研究报道PTN与神经母细胞瘤的耐药性有关,但是PTN是否与骨肉瘤耐药性相关尚未见报道。目的探索PTN在骨肉瘤细胞耐药中的作用及其分子机制。方法（1）qRT-PCR和Western-blot检测PTN在骨肉瘤耐药株MG63/DOX和不耐药亲本细胞株MG63中的表达情况;（2）免疫组化ABC法检测PTN在骨肉瘤组织中的表达并探索其表达的临床意义;（3）通过药物敏感试验、克隆形成实验和裸鼠成瘤实验从体内体外水平探索PTN与骨肉瘤耐药性的关系以及其中的分子机制。结果（1）PTN在耐药细胞株MG63/DOX细胞中的表达高于亲本MG63细胞;（2）沉默PTN的表达后,MG63、MG63/DOX和U2OS细胞对阿霉素的耐药性下降,这种耐药性的降低可在重新加入rh PTN后部分回复;（3）在阿霉素存在的情况下,MG63、MG63DOX、U2OS细胞的克隆形成能力在PTN沉默后比未沉默的细胞显著降低,凋亡能力也显著增加;（4）体内实验发现沉默或过表达PTN能够显著降低或增加骨肉瘤细胞对阿霉素的耐药性;（5）分子机制研究发现PTN能够上调间变性淋巴瘤激酶、磷酸化糖原激酶3β、β-catenin和P糖蛋白的表达。用β-catenin和P-gp抑制剂的回复实验显示PTN通过激活ALK/GSK3β/β-catenin通路来调控MDR1/P-gp的表达进而调控耐药性;（6）临床病理研究显示PTN不仅与骨肉瘤患者的化疗坏死率和局部复发有关,而且与骨肉瘤患者较差的总生存率和无病生存率有关,且是不良无病生存率的独立预后因素。结论PTN通过激活ALK/GSK3β/β-catenin通路来上调骨肉瘤中MDR1/P-gp的表达,从而增强骨肉瘤对阿霉素的耐药性。PTN可以作为有前景的预测骨肉瘤患者预后的标记物,下调PTN表达可能成为一种有效的解决骨肉瘤耐药性的治疗策略。
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