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肝再生是肝组织丢失或损伤后的组织生长过程,是一种代偿性增生而非真正的再生,主要依赖于肝细胞的增殖。由于许多肝病的治疗策略如肝肿瘤切除和肝移植等均依赖于肝脏的再生能力,因此对于肝再生的研究具有重要的临床意义。IL-6和HGF等多种细胞因子和生长因子构成复杂的网络参与肝细胞周期的调控以确保肝再生的顺利进行。最近的研究表明miRNA在肝再生中发挥重要作用,如miR-21和miR-221。虽然各种细胞因子、生长因子和miRNA已被证实在肝再生中可以调控肝细胞增殖,但是为肝病的治疗寻找新的治疗靶点仍是迫切需要的。lncRNA是一类不具有蛋白编码能力的非编码RNA分子。大量研究表明lncRNA参与了多种细胞生理活动,包括细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、应激反应、染色体修饰和致癌作用等。虽然已有研究表明lncRNA参与了肝再生进程,但lncRNA在肝再生中的总体调控机制尚不清楚。本研究采用高通量测序技术检测大鼠肝再生中lncRNA和mRNA的表达水平,结果发现2446个lncRNA和4091个mRNA在大鼠再生肝中差异表达。功能富集分析发现这些差异表达的mRNA主要参与了p53、PPAR、PI3K-Akt、MAPK和Fox O等通路。lncRNA可以顺式调控方式调节邻近蛋白编码基因的表达,我们通过搜索差异表达lncRNA上下游10 kb以内的所有差异表达的基因作为lncRNA的靶基因,结果发现852个lncRNA与932个mRNA邻近（<10 kb）,存在顺式调控关系。通过对lncRNA靶基因的GO富集分析,发现78个生物过程GO条目被显著富集,主要包括器官再生、染色质沉默、核小体组装、细胞周期调控、基因表达调控和应激反应等。还有一些基因如PFKFB1、SHC1、ADH1、AHSG、APOA2、CAST、CCNA2、CDKN1A、HMGB2、HMBS、LIFR、LPIN1、MKI67、NNMT、SLCO1A5和SOCS3与器官再生相关。表明lncRNA可能通过作用于邻近的蛋白编码基因调控肝再生进程。我们还通过共表达分析预测了lncRNA的反式调控靶基因。根据差异表达lncRNA和mRNA的表达水平计算两者之间的皮尔森相关系数（Pearson’s correlation coefficients,PCC）,构建lncRNA-mRNA共表达网络。结果发现59010对有意义的lncRNA-mRNA共表达对,由689个lncRNA和1503个mRNA组成。其中52382对呈正相关（PCC≥0.8）和6628对呈负相关（PCC≤-0.8）。提示lncRNA主要以正相关的方式调控基因表达。随后利用筛选的lncRNA-mRNA组合构建共表达网络,发现一些lncRNA可以与多个mRNA互作。根据节点的关联度,排名前2个lncRNA,分别为NONRATT016047.2和NONRATT008570.2,提示它们可能主要通过反式调控的方式参与肝再生进程。通过对lncRNA靶基因的功能富集分析发现,这些靶基因主要参与细胞增殖、氧化还原、应激反应和器官发生等生物过程。lncRNA还可以作为miRNA的“海绵”调控基因的表达。本研究利用miranda算法预测lncRNA与miRNA互作,构建lncRNA-miRNA调控网络。基于miRNA-mRNA和miRNA-lncRNA互作分析,筛选能够同时与mRNA和lncRNA互作的miRNA,构建了lncRNA-miRNA-mRNA调控网络,该网络由50个miRNA、196个lncRNA和430个mRNA组成。其中miR-21、miR-127、miR-34a、miR-378、miR-125b、miR-23b和miR-503已被报道在肝再生中发挥重要作用,被认为是关键miRNA。根据miRNA与lncRNA的互作,共鉴定到20个关键的lncRNA,分别为NONRATT000367.2、NONRATT001051.2、NONRATT005931.2、NONRATT007218.2、NONRATT007757.2、NONRATT008342.2、NONRATT011758.2、NONRATT012812.2、NONRATT013355.2、NONRATT014979.2、NONRATT015922.2、NONRATT021024.2、NONRATT025666.2、NONRATT026569.2、NONRATT030768.2、TCONS＿00008696、TCONS＿00008697、TCONS＿00008701、TCONS＿00009973和TCONS＿00009974。通过对lncRNA-mRNA互作网络和lncRNA-miRNA-mRNA调控网络中靶基因的功能富集分析,共鉴定到338个细胞增殖相关的基因,并利用这些基因构建蛋白质互作网络。利用cyto Hubba插件中的MCC方法筛选出15个关键基因,分别为CDK1、CCNA2、CDC20、BUB1B、AURKB、PRC1、KIF11、MAD2L1、TOP2A、CCNB1、NDC80、BUB1、TTK、KIF20A和MELK。通过IPA分析发现,Cell Cycle:G1/S Checkpoint Regulation、Acute Phase Response、IL-8、IL-6、JAK/Stat、TGF-β和Aryl Hydrocarbon Receptor等信号通路在肝再生中被不同程度的激活,提示lncRNA可能主要通过这些关键基因和信号通路参与肝细胞增殖的调控。