铁基血管支架制备及其生物降解机理研究

来源 :哈尔滨工程大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:muhaiyu
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可吸收支架被视为心血管介入治疗的第四次革命。作为可吸收血管支架的主要材料之一,和聚合物及镁基合金相比,纯铁的优点是很容易通过改性大幅提升强度;其固有缺点是体内腐蚀和吸收慢,吸收慢的原因和机制尚不明确。因此如何用最少的铁量,最薄的壁厚,做到和永久支架相当的力学性能,同时让体内降解曲线匹配人体病变血管的痊愈时间,使其在完全降解后尽快实现完全吸收,是本工作的主要研究内容。在使用Fe-0.05N合金的基础上,优化设计了支架花纹,制作出了50-60μm的超薄壁铁基血管支架,评估了其力学性能和生物相容性。在兔腹主动脉和猪冠状动脉模型中研究了铁基血管支架体内降解行为和体内腐蚀产物,通过实验弄清了铁腐蚀产物在体内的吸收机制。使用渗氮这一传统的表面改性手段引入0.05wt.%的无毒元素N对薄壁铁管进行整体改性,并结合拉拔工艺的冷作硬化效果,可以大幅提高纯铁的强度,同时保持良好的塑性变形能力。以Fe-0.05N合金制备的支架可以将支架杆壁做薄到53μm,并获得不劣于主流永久钴铬合金支架的综合力学性能。在Fe-0.05N血管支架表面构建亚微米级锌层/聚乳酸(载药)复合涂层,制备出IBS铁基可吸收药物洗脱支架,通过调整Zn层和PDLLA涂层各自的用量,可以组合调控渗氮铁骨架的体内腐蚀行为,实现支架的可控降解:支架在植入兔子腹主动脉后2-3个月基本不腐蚀,之后快速腐蚀,6个月仍维持对血管的有效支撑,2年左右基本完全腐蚀。使用铁离子的饱和浸提液进行L929细胞培养,未发现铁离子有明显细胞毒性。使用添加了磷酸二氢钠的DMEM+10%胎牛血清来浸提IBS支架,可以在更接近真实临床使用环境下来浸提锌离子,浸提液未稀释的前提下,也未表现出明显细胞毒性。采用犬颈动静脉分流回路模型,以永久支架Xience作为对照组,半体外初步评估可吸收支架的血栓形成风险,发现锌的血栓形成风险最高,而PDLLA涂层能很好地降低IBS支架中Zn层带来的偏高的血栓源性。基于光学相干断层成像(OCT)下腐蚀后的铁杆横截面积的变化,建立了OCT半定量评估铁腐蚀方法。跟称重法测试的铁失重结果相比,OCT半定量评估结果具有可接受的准确度、重复性和再现性,可用于人体临床试验时无损评估铁基可吸收支架的腐蚀。实验还发现通过持续监测铁基可吸收支架的伪影尺寸和衬度随体内腐蚀和吸收的演变,可量化评估铁基可吸收支架的体内腐蚀和吸收程度。且MR成像评估法是无创的,非常适合常规临床使用时评估铁基可吸收支架的腐蚀和吸收程度。通过能谱面扫描和选区电子衍射分析,确认了IBS支架中Zn层的腐蚀产物包括Zn O、Zn3(PO4)2以及Zn CO3。实验证明IBS支架植入兔子腹主动脉6-12个月后,Zn层的腐蚀产物就被完全吸收。推测组织可以代谢Zn2+,引起锌固体腐蚀产物的沉淀-溶解平衡朝溶解方向发生移动,直至其被组织完全吸收。渗氮铁骨架开始大量腐蚀后,被包裹在溶胀后的聚乳酸涂层内的腐蚀产物为Fe3O4(磁性、黑色)和Fe2O3,Fe3(PO4)2和Fe OOH弥散分布在聚乳酸涂层外的组织中。局部组织中的铁的难溶固体腐蚀产物主要靠巨噬细胞吞噬形成含铁血黄素,并搬运到血管外膜,进入附近的淋巴系统,经胸导管汇入左侧锁骨下静脉与颈内静脉连接处,从而进入生物体内正常的铁代谢路径中,通过这种机制实现铁腐蚀产物的完全吸收。
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