【摘 要】
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目的:通过激动α7烟碱乙酰胆碱能受体（α7n AchR）探讨其与脓毒症脑病（SAE）大鼠脑损害关系;通过STAT3抑制剂阻断JAK2/STAT3通路对其可能作用机制进行探讨,为胆碱能抗炎通路对脓毒症脑病的保护作用提供一定的理论基础。方法:随机地将40只健康的SPF级雄性SD大鼠分为4组:假手术组（Sham组）、脓毒症脑病组（SAE组）、脓毒症脑病+α7n AchR激动剂组（SAE+PNU-2829
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目的:通过激动α7烟碱乙酰胆碱能受体（α7n AchR）探讨其与脓毒症脑病（SAE）大鼠脑损害关系;通过STAT3抑制剂阻断JAK2/STAT3通路对其可能作用机制进行探讨,为胆碱能抗炎通路对脓毒症脑病的保护作用提供一定的理论基础。方法:随机地将40只健康的SPF级雄性SD大鼠分为4组:假手术组（Sham组）、脓毒症脑病组（SAE组）、脓毒症脑病+α7n AchR激动剂组（SAE+PNU-282987组）、脓毒症脑病+α7n AchR激动剂+STAT3抑制剂组（SAE+PNU-282987+Stattic组）,每组10只。用盲肠结扎穿孔法制造大鼠SAE模型,α7n AchR激动剂组在术前30分钟腹腔注射3.0mg/kg PNU-282987,α7n AchR激动剂+STAT3抑制剂组在术前30分钟、术前15分钟分别腹腔注射5.0mg/kg Stattic、3.0mg/kg PNU-282987,其余步骤与SAE组一样,Sham组大鼠只暴露盲肠不行结扎穿刺操作,造模24小时后对各组大鼠进行神经反射评分并处死大鼠取海马组织及下腔静脉血。观察各组大鼠海马组织病理HE染色改变,TUNEL法检测海马组织内细胞凋亡情况,免疫组织化学检测海马组织内精氨酸酶-1（Arg-1）阳性及离子钙接头蛋白分子-1（Iba-1）阳性的小胶质细胞,蛋白质免疫印迹试验（WB）检测海马组织中JAK2、p-JAK2、核转录因子-κB p65（NF-κB p65）、信号传导子及转录激活子3（STAT3）、磷酸化信号传导子及转录激活子3（p-STAT3）蛋白的表达水平;酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清内神经损伤因子S100β、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及海马组织与血清内炎性因子白介素-4（IL-4）、白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平。结果:1.与假手术组相比,脓毒症脑病组大鼠神经反射评分明显降低,脑损害显著增加,可见海马内神经元细胞数量减少、层次不清,TUNEL阳性细胞明显增多,血清中神经损伤因子NSE、S100β显著增加（P<0.001）,血清中促炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-6的水平均明显增加,IL-4水平显著下降;海马CA1区内以Iba-1+M1型小胶质细胞为主（P<0.001）,海马组织中促炎性因子的水平均显著增加,抗炎性因子IL-4水平显著减少;海马内JAK2/STAT3通路被激活,p-STAT3表达量与总STAT3的表达量的比值（p-STAT3/STAT3）升高,NF-κB p65表达增加（P<0.001）。2.与脓毒症脑病组大鼠相比,脓毒症脑病+α7n AchR激动剂组大鼠神经反射评分较高,脑损害显著减轻,海马内正常神经元细胞增多,凋亡细胞明显减少,血清中NSE、S100β、IL-1β、TNF-α、IL-6水平明显降低（P<0.001）,IL-4水平显著增加;海马CA1区内Arg-1+M2型小胶质细胞明显增多（P<0.001）,海马组织中IL-1β、TNF-α、IL-6的水平均明显降低,IL-4水平显著增加;海马内p-JAK2/JAK2比值、p-STAT3/STAT3比值显著增加,NF-κB p65表达水平明显降低（P<0.001）。3.与脓毒症脑病+α7n AchR激动剂组大鼠相比,脓毒症脑病+α7n AchR激动剂+STAT3抑制剂组大鼠神经反射评分较低,脑损害加重,海马组织病理损伤加重,凋亡细胞数目明显增多,血清中NSE、S100β显著增加（P<0.001）;海马CA1区内Arg-1+M2型小胶质细胞明显减少（P<0.001）,Iba-1+M1型小胶质细胞增多（P<0.01）,海马组织中IL-1β、TNF-α、IL-6水平均显著增加,IL-4的水平显著减少;海马内JAK2/STAT3通路被抑制,p-STAT3/STAT3比值明显降低,NF-κB p65表达显著增加（P<0.001）。结论:1.脓毒症脑病大鼠存在神经反射迟钝、反射消失等表现,海马组织内出现神经损伤及细胞凋亡,脑内小胶质细胞以促炎性Iba-1+M1型为主,海马及血清内IL-1β、TNF-α、IL-6因子水平均增加,抗炎性因子IL-4水平显著减少,海马内JAK2/STAT3通路、NF-κB p65均被激活。2.激活α7n AchR受体可促进海马内促炎性Iba-1+M1型小胶质细胞向抗炎性Arg-1+M2型转化,显著降低海马及血清内促炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平,提高抗炎性因子IL-4水平,从而明显减轻脓毒症脑病大鼠脑损伤与细胞凋亡,改善脓毒症脑病大鼠的神经反射。3.激活α7n AchR通过促进JAK2/STAT3通路磷酸化、抑制NF-κB表达对脓毒症脑病发挥脑保护作用,STAT3抑制剂可逆转上述脑保护作用。
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