结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是临床中最常见的恶性肿瘤之一,其发病率与死亡率仅次于肺癌和乳腺癌。结直肠癌患者5年生存率可达60%-95%,然而进展期结直肠癌的5年生存率仅为35%左右。因此,探究结直肠癌发病机理,抑制结直肠癌的进展及转移一直是结直肠癌研究的热点问题。而结直肠癌发病机理复杂,存在多种基因突变和细胞内信号网络的失调,并且在个体间存在明显的遗传变异。microRNAs(miRNAs)是一类单链非编码小RNA,长约19-23nt。其发挥作用主要是通过与目的基因的m RNA结合,抑制m RNA的翻译或者促进其降解,最终降低靶基因蛋白的表达水平,进而影响细胞的各种生理病理机能。miRNAs的表达高度保守并具有明显的时空特异性。大量研究证明miRNAs与人类肿瘤的发展关系密切。外泌体是一种生物膜微囊泡结构,直径约40-150nm,可以稳定存在于几乎所有体液环境中。外泌体可以通过与细胞膜融合等方式将其内含的miRNA、细胞因子等多种生物活性物质传递给受体细胞,改变受体细胞的生理机能。外泌体稳定高效的特点使其成为肿瘤微环境中细胞间通讯的重要组成成分。外泌体介导的miRNA与结直肠癌的发生发展具有密切的关系。研究结直肠癌进展中异常变化的miRNAs及其作用机理,可以为结直肠癌的治疗提供理论基础,对结直肠癌的研究和治疗具有重要的意义。实验室前期研究证明miR-106a在结直肠癌患者血浆中表达水平升高并与患者预后相关,但并未探究其在结直肠癌进展中的具体作用机制。我们首先研究了血浆中miR-106a的存在形式,继而分析其表达水平与结直肠癌患者分期的关系,结果发现miR-106a主要存在于血浆外泌体中并且其表达水平与结直肠癌患者分期正相关。我们进一步筛选出了miR-106a高/低表达的结直肠癌细胞系,并分别转染miR-106a inhibitors或mimics分离得到miR-106a差异性表达的外泌体。我们将分离的外泌体与血管内皮细胞共培养后,结果发现高表达miR-106a的外泌体共培可以促进内皮细胞成环且使内皮细胞间通透性增加,反之则抑制内皮细胞成环且降低内皮细胞间通透性。动物实验结果也显示miR-106a可以促进肿瘤组织血管生成并促使血管通透性提高。接下来我们通过生物信息学预测显示S1PR1可能是miR-106a的下游靶基因。荧光素酶报告实验证实miR-106a可以与S1PR1 3’-UTR区域结合,细胞水平也证实miR-106a与S1PR1表达水平负相关。另外我们发现过表达miR-106a后血管内皮细胞间通透性提高是由于S1PR1蛋白表达降低抑制了VE-cadherin蛋白的细胞膜定位,进而降低了内皮细胞间的连接。回复实验证明miR-106a是通过抑制S1PR1进而促进血管新生与血管通透性升高的。综上我们得出结论,结直肠癌细胞通过外泌体与内皮细胞交流,升高内皮细胞中miR-106a的表达量抑制内皮细胞S1PR1的表达,进而抑制VE-cadherin蛋白的细胞膜定位,促进血管新生且使新生血管通透性提高,最终促进结直肠癌转移。我们的研究揭示了结直肠癌肿瘤血管调控的可能方式,为结直肠肿瘤的治疗提供了新的靶点和思路。