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第一部分CT直方图胰腺肿瘤异质性表征研究目的:应用CT直方图分析鉴别不典型胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor,pNET）与胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）,探讨CT直方图技术表征肿瘤异质性的可行性。材料与方法:本研究回顾性分析了本院2012年1月至2017年5月病理数据库,共纳入127例患者（包括50例PDAC患者和77例pNET患者）。这些患者均在术前接受了CT增强检查。首先基于动脉期图像筛选出动脉期等或弱强化的pNET患者,纳入不典型pNET组。再基于门静脉图像提取直方图参数,包括平均值、中位数、第5、第10、第25、第75和第90百分位数、偏度、峰度和熵。采用适当的统计方法比较PDAC组和不典型pNET组的直方图参数。通过受试者工作特征曲线得到能够区分PDAC和不典型pNET的最佳参数。结果:基于动脉期图像分析pNET患者,典型的明显强化者有52例（67%,52/77）,不典型的等或弱强化者有25例（33%,25/77）。与PDAC组患者相比,不典型pNET患者具有较高的均值、中位数、第5、第10和第25百分位数（P值分别为0.006、0.024、0.000、0.001和0.021）,和较低的偏度值（P值为0.017）。然而第75和第90百分位数、峰度和熵值在两种肿瘤间的差异无统计学意义（P值分别为0.232、0.415、0.143、0.291）。对于鉴别PDAC和不典型pNET,第5百分位数和“第5百分位数联合偏度”分别是单独诊断和联合诊断的最佳参数。结论:基于增强CT的直方图参数可用于表征胰腺肿瘤异质性,特别是第5百分位数联合偏度,也许可以作为鉴别不典型pNET和PDAC的定量参数,为临床工作提供一个参考指标。第二部分功能MRI-DWI直方图胰腺肿瘤异质性表征研究目的:探讨功能MRI扩散加权成像（diffusion weight imaging,DWI）的直方图分析技术表征肿瘤异质性的可行性,同时比较不同DWI指数模型鉴别胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor,pNET）与胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）的价值。材料与方法:本研究对340例胰腺占位患者的临床和影像资料进行回顾性分析,最终62例经组织病理证实的42例PDAC患者和20例pNET患者被纳入研究。所有患者在3T-MRI（包括多b值DWI扫描）接受检查。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）由单指数DWI模型获得,真分子扩散系数（true molecular diffusion,Dt）、灌注相关扩散系数（perfusion-related diffusion,Dp）和灌注分数（perfusion fraction,f）由双指数DWI模型获得,分布扩散系数（distributed diffusion coefficient,DDC）和扩散异质性指数（alpha,a）值拉伸指数DWI模型得到。然后对每个DWI参数进行直方图分析,包括平均值,百分位数,偏度,峰度和熵值。比较不同DWI模型表征PDAC和pNET的异质性情况。结果:PDAC组ADC、Dp、f、DDC的平均值及百分位数均显著低于pNET组（P值均小于0.05）。相比之下,PDAC组a的平均值及各个百分位数均显著高于pNET组（P值均小于0.05）。比较Dt值在pNET与PDAC组患者间的差异,及偏度,峰度和熵值在两组之间的差异,P值均大于0.05。在所有参数中,双指数DWI模型的f-中位数具有最好的诊断效果（曲线下面积为0.91）。结论:在鉴别PDAC和pNET方面,双指数DWI模型的f-中位数可能比ADC、Dp、DDC、和a更有价值。基于功能MRI-DWI的直方图分析也许可作为表征胰腺肿瘤异质性的有潜力的工具。第三部分临床-影像组学列线图模型胰腺肿瘤异质性表征研究目的:综合考虑肿瘤异质性及患者免疫状态,构建包含影像组学参数与临床炎症指标的列线图模型,并探索其预测腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor,pNET）侵袭性及预后的可行性。材料与方法:153名pNET患者被纳入本研究,依据术后病理结果分为侵袭性pNET组54人和非侵袭性pNET组99人。将每组患者按照8:2的比例随机分为训练集和验证集。基于增强CT的动脉期和门脉期图像提取影像组学参数,通过组间一致性分析和最小绝对收缩选择算术法进行数据降维及建模,比较不同影像组学标签在训练集和验证集的表现,选出预测能力和稳定性最佳的影像组学标签。采用单因素和多因素回归分析,比较两组患者间的影像学征象,影像组学标签得分和临床炎症指标。将有统计学意义的参数纳入列线图模型中,基于列线图模型对患者进行危险分层,探索列线图模型预测pNET患者无复发生存期的价值。结果:基于动脉期,门脉期,动脉期联合门脉期的影像组学参数,共获得3组影像组学标签,其中基于门脉期的影像组学标签表现最佳,在训练集预测pNET侵袭性的ROC曲线下面积（AUC）为0.851,灵敏度为79.1%,特异度为74.7%,在验证集分别为0.686,81.8%和60%。经多因素逻辑回归分析,肿瘤大小,CT怀疑的淋巴结转移,影像组学评分,血小板-淋巴细胞比（PLR）是预测pNET侵袭性的独立预测因子（P值分别为0.012,0.012,0.004和0.000）。基于这几个参数构建临床-影像组学列线图模型,ROC分析和临床决策曲线证明列线图模型具有较好的预测能力。多因素Cox比例风险回归分析结果证明,基于列线图模型分层的高风险患者相比较于低风险患者,具有明显短的无复发生存期,HR为3.59（95%置信区间为1.09到11.82,P值为0.037）。结论:包含影像组学评分和PLR的临床-影像组学列线图模型,可以较好的表征肿瘤异质性,有助于预测pNET侵袭性和患者预后,有望对pNET的治疗管理提供参考依据。第四部分乏氧分子影像探针肿瘤异质性表征研究目的:本研究目的是通过合成具有pH敏感性的锰纳米颗粒,“磷脂-表没食子儿茶素没食子酸盐（EGCG）-Mn2+（L-EGCG-Mn）”,并在体外和体内实验中验证其磁共振（MRI）诊断能力,从乏氧的分子机制层面表征肿瘤的异质性。材料与方法:首先,本研究采用反相微乳液法制备了L-EGCG-Mn纳米颗粒,利用动态光散射、透射电子显微镜和近红外荧光小动物活体成像等仪器对L-EGCG-Mn的理化性质进行表征。然后,将L-EGCG-Mn与不同pH值（pH=7.4、6.8和5.5）的缓冲溶液共孵育,测量不同pH环境中L-EGCG-Mn的弛豫率。基于乏氧细胞模型和H22荷瘤小鼠模型对L-EGCG-Mn的磁共振成像能力进行评估。最后,应用细胞毒性试验和病理组织学分析评估L-EGCG-Mn的安全性。结果:L-EGCG-Mn具有良好的生物相容性、稳定性、pH敏感性和肿瘤靶向能力。随着pH值从7.4降低到5.5,L-EGCG-Mn的T1弛豫率可以从1.79 m M-1s-1逐渐增加到6.43 m M-1s-1。当H22细胞与L-EGCG-Mn共孵育4 h后,纳米粒在乏氧细胞组的缩短T1的能力更强,导致乏氧细胞组的弛豫时间明显小于常氧细胞组（1788±89 ms vs1982±68 ms,P=0.041）。将H22荷瘤小鼠随机分为两组,经尾静脉分别注射L-EGCGMn和Gd-DTPA,注射纳米粒的肿瘤的T1加权成像的信号值明显高于Gd-DTPA组（P<0.05）。此外,细胞毒性试验和病理组织学分析表明L-EGCG-Mn具有良好的安全性。结论:L-EGCG-Mn具有良好的安全性、pH敏感性和磁共振显像能力,可以反映肿瘤细胞的乏氧状态,也许可用于表征肿瘤乏氧的异质性。