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当今社会,计算机及大数据的迅速发展,使计算机模拟辅助药物分子设计受到科研者们越来越多的青睐。药物分子的设计(计算机辅助药物设计和分子模拟)已经作为一种必不可少的工具应用于药物研究领域。药物的分子设计,计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用,给药物先导结构的发现带来了新的机遇。本论文首先针对抗精神病类与抗药物成瘾类分子的3D-QSAR研究,为设计药物分子提供理论方面的指导;其次,我们进行铂损伤的DNA片段的分子动力学模拟研究,反铂损伤的DNA与PC4蛋白之间相互作用的分子动力学模拟研究揭示了它们之间结合模式及相互作用,从而确定反铂损伤的DNA与PC4蛋白的最佳结合方式。具体的研究内容可分为以下三部分:1.将多巴胺D3受体拮抗剂与5-羟色胺1A受体激动剂相结合,是非典型抗精神病药物研发的一种有效的途径。我们采用三维定量构效关系的方法进行研究,分别建立了多巴胺D3受体拮抗剂与5-羟色胺1A受体激动剂的3D-QSAR模型。经过CoMFA模型的等势图所提供的信息,获得影响药物分子生物活性的关键性结构信息因素。在模板分子的基础上进行调变,设计了四个新型化合物分子。根据CoMFA模型预测其活性值,结果表明它们的活性值均有所提高。通过药代动力的方法预测了设计的四个分子的药代动力学性质,测试结果显示均没有毒性。为了进一步分析本论文中我们设计的四个分子与蛋白受体之间存在的相互作用,我们利用分子对接的方法将设计的分子分别对接到D3受体与5-羟色胺1A受体中研究它们之间的相互作用。这项工作对于设计具有对多巴胺D3受体和5-羟色胺1A受体的活性值都有所提高的抗精神病类药物提供了理论方面的指导作用。2.近年来,多巴胺D3受体在药物成瘾方面的研究受到越来越多的关注。三维定量构效关系可以间接的反映药物分子与受体蛋白之间的相互作用。在本文中我们研究了 1,2,4-三唑基-5氮杂螺[2.4]-庚烷类分子与多巴胺D3受体活性值的三维定量构效关系,通过CoMFA模型和CoMSIA模型所显示出的等势图信息包括疏水、空间位阻、静电、氢键受体以及氢键供体,研究了影响生物活性的关键性因素。这项工作对于将来设计新型的1,2,4-三唑基-5氮杂螺[2.4]-庚烷类D3受体拮抗剂分子在理论上提供一定的指导作用。3.将反铂损伤的DNA用来治疗肿瘤疾病是众多科研工作者研究的热点之一。实验研究表明,反铂分子(transPtTz)损伤的DNA片段能与多功能核蛋白阳性辅因子4(PC4)蛋白发生特异性结合的现象。本论文使用分子动力学模拟方法,研究了tr nsPtTz-DNA与PC4蛋白之间结合模式。通过分析它们之间的氢键强度与占有率以及DNA片段在模拟前后大沟与小沟的变化情况,揭示了 PC4蛋白与1,3-transPtTzDNA的小沟结合是优势的构象,其结合区域主要为PC4蛋白的63-105位残基和47-61位残基,其中PC4蛋白中的86号残基和100号残基分别与DNA的25C和24A碱基之间存在氢键作用,在整个动力学模拟中氢键的占有率分别为69.38%和68.61%,为实验现象做了有效的补充。