【摘 要】
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研究目的:本研究旨在观察FRα在CRC组织中表达水平、FR+CTC在CRC患者中表达水平与临床病理因素关系,以及FR+CTC在晚期CRC患者药物治疗疗效评价中作用,为CRC早期防治以及晚期CRC临床诊治监控提供新的生物学分子标志物及实验依据,拟进一步改善CRC预后。研究方法:采用IHC方法检测30对CRC与相应癌旁组织中FRα表达,进行比较分析。同时通过识别肿瘤细胞表面的FRα,来定量检测的CTC
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研究目的:本研究旨在观察FRα在CRC组织中表达水平、FR+CTC在CRC患者中表达水平与临床病理因素关系,以及FR+CTC在晚期CRC患者药物治疗疗效评价中作用,为CRC早期防治以及晚期CRC临床诊治监控提供新的生物学分子标志物及实验依据,拟进一步改善CRC预后。研究方法:采用IHC方法检测30对CRC与相应癌旁组织中FRα表达,进行比较分析。同时通过识别肿瘤细胞表面的FRα,来定量检测的CTC的方法,收集33例未经抗肿瘤治疗CRC患者（定义为A组）、8例结直肠良性疾病患者（定义为B组）以及10例健康人群（定义为C组）的外周血,检测FR+CTC水平,亦进行比较分析,并对CRC患者初始FR+CTC联合其临床病理因素进行相关分析,且观察15例晚期CRC患者在化疗前后FR+CTC数量的动态变化,结合药物治疗疗效进行相应分析,验证FR+CTC在晚期CRC化疗疗效评价中的作用及意义。FRα阳性的CTC检测方法原理是在获得3m L患者血样后,应用CTC富集纯化系统去除样品中的红细胞和绝大多数白细胞并将样品中剰余的稀有细胞包括CTC进行富集。然后用特异性小分子探针对CTC表面高表达的FRα进行标记和鉴别。最后利用特异性引物,结合Taqman探针,釆用聚合酶链式反应技术,对CTC结合的小分子探针进行定量检测,通过比对标准曲线从而评估得出样品中CTC的含量。研究结果:采用IHC检测,染色结果显示FRα在30例CRC组织与和癌旁组织中的表达阳性率分别为87%和37%,差异有统计学意义（P=0.0018）。应用FRα阳性的CTC检测方法检测33例未经抗肿瘤治疗CRC患者即A组、8例良性结肠疾病患者即B组、10例健康人群即C组的FR+CTC水平发现,A组与B组比较,差异有统计学意义（P=0.0406）,A组与C组比较,差异有统计学意义（P<0.0001）,而B与C组比较,差异无统计学意义（P=0.2031）。患者的FR+CTC进行ROC曲线诊断性能分析,以8.5 FU/3 m L为cutoff值,FR+CTC诊断CRC的曲线下面积为0.8333（95%CI:0.7053-0.9613,P0.05）,但与肿瘤N分期、M分期以及TNM分期密切相关。发生区域淋巴结转移的患者FR+CTC水平高于无区域淋巴结转移的患者,差异有统计学意义（P=0.0048）;发生远处转移的M1期患者的FR+CTC水平高于无远处转移的M0期患者,且差异有统计学意义（P=0.0145）;且FR+CTC水平与TNM分期相关,晚期CRC患者FR+CTC水平较早期CRC患者高（P=0.0217）。应用FRα阳性的CTC检测方法检测15例晚期CRC患者接受化疗或联合靶向药物治疗前及行相应首次疗效评价时期外周血,进行相关性分析,其中一线治疗晚期CRC患者11例,二线治疗晚期CRC患者4例。接受一线治疗4例晚期CRC患者评价为临床治疗无获益的PD与7例临床治疗获益的PR/SD患者基线FR+CTC水平比较差异无统计学意义（P=0.8970）,但接受治疗后行相应首次疗效评价为PD患者FR+CTC水平较基线FR+CTC水平增高,差异有统计学意义（P=0.0286）,PR/SD患者FR+CTC水平较基线FR+CTC水平明显下降,差异有统计学意义（P=0.0379）,治疗前后FR+CTC水平变化与治疗疗效评价结果呈一致关系;接受二线治疗CRC患者中,疗效评价为PD患者2例,其治疗后FR+CTC水平均较基线升高,而疗效评价为SD患者2例,其治疗后FR+CTC水平较基线下降,治疗前后FR+CTC水平变化与治疗疗效评价结果呈相一致趋势。研究结论:1.FRα应可成为CRC早期诊断的生物学分子标记物。2.FR+CTC应可作为CRC早期诊断的生物学分子标记物,且FR+CTC应可作为判断CRC恶性程度的生物学分子标记物。3.FR+CTC有望成为对于接受一线药物治疗的晚期CRC患者疗效评价新措施;FR+CTC在接受二线药物治疗的晚期CRC患者疗效评价中亦潜在良好应用前景,但将FR+CTC运用于CRC筛查及成为晚期CRC治疗疗效评价措施仍需要纳入更多病例进行验证。
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