Aurora激酶即极光激酶,该激酶能够通过参与中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排、染色体检查点监测等有丝分裂的各阶段调控细胞有丝分裂过程,在多种肿瘤细胞中均过表达,是抗肿瘤药物研究的重要靶标之一。2-氨基吡嗪结构在Nek2、Chk1、PI3K-γ等蛋白激酶抑制剂中应用非常广泛,但目前还没有应用于抑制Aurora激酶的先例。本论文以Aurora激酶为靶点,以化合物VX-680为模版,利用骨架迁越原理,设计合成了29个3,5-二取代-2-氨基吡嗪类化合物和两个对照化合物,并对其酶抑制活性、细胞增殖抑制活性及作用机制进行了初步评价。通过Kinase-Glo luminescent kinase assay发现,29个目标化合物对Aurora激酶具有较好的抑制作用;用MTT法发现对U-87、He La、Hep-G2和Lo Vo等癌细胞均具有一定的增殖抑制活性。其中化合物21b和21c对Aurora激酶的IC₅₀值小于5 n M,对四种癌细胞增殖抑制IC₅₀值小于15μM。进一步通过Western Blot试验,发现它们能明显地抑制He La细胞中Aurora激酶的表达,且21b抑制Aurora-B的表达作用强于Aurora-A;而21c对Aurora-A、B均表现出抑制表达作用,没有明显的选择性。细胞流式术还发现化合物21b和21c均浓度依赖性的阻滞He La细胞于G2/M期。分子对接模拟显示,化合物21b和21c与活性位点之间ALA213和GLU211以及ARG97之间形成较强的氢键作用,化合物21b和21c与Aurora激酶对接分数均大于-6.000 kcal/mol,合理解释了化合物21b和21c对Aurora激酶的亲和力。总之,本论文发现了一类新型的3,5-二取代-2-氨基吡嗪类Aurora激酶抑制剂,为进一步研究开发具有自主知识产权的吡嗪结构的Aurora激酶抑制剂奠定了坚实的基础。