恶心、呕吐是恶性肿瘤化疗、放疗过程中常见的副反应，5—HT3受体拮抗剂可以通过作用于5—HT3受体，达到抑制呕吐的作用。到目前为止，5—HT3受体的三维结构尚未明确，给药物设计带来困难。通过计算机辅助方法可以建出5—HT3受体胞外段的三维结构，并在此模型基础上进行药物设计。 本研究首先以乙酰胆碱结合蛋白（AChBP）的晶体结构为模板，同源模建得到人5—HT3A受体胞外段的三维结构。将已知司琼类5—HT3A受体拮抗剂对接到此模型的活性部位，得到的配基—受体复合物模型作用合理，基本符合5—HT3A受体拮抗剂的药效基团模型。对配基．受体复合物进行局部优化得到最终模型，经PROCHECK和Verify_3D验证，结果较为满意。 然后运用比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA），对20个噻唑类化合物的5—HT3受体结合活性，作基于结构的三维定量构效关系（3D—QSAR）研究。首先这些化合物使用GOLD软件对接到5—HT3A受体的结合中心，得到的构象导出用于模型的建立。最终得到的CoMFA和CoMSIA模型交叉验证相关系数分别为0．785和0．744。另外5个噻唑类化合物作为测试集用来验证此模型，得到满意结果：预测相关系数分别为0．582和0．804。上述结果可能有助于发现新型高效的5—HT3受体拮抗剂。通过模型给出的结构改造信息，设计得到一系列新化合物，目前合成工作本课题组仍在进行中。 最后，对ACD—SC数据库进行类药性分析（Lipinski的“5规则”），再利用分子多样性分析软件（DiverseSolutions，DVS）挑选出与已知活性先导物具有相近化学空间的结构多样性的化合物子集（160，000个化合物）。这些化合物与模建得到的人5—HT3A受体模型进行基于分子对接的虚拟筛选。对接时采用逐步提高精度、反复多次的对接策略，对接好的配基构象CScore打分，以求在有限时间内达到准确度、精确度俱佳的结果。最后筛得若干打分高、与受体有很好作用的化合物。目前有6个化合物正在购买中。