【摘 要】
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研究目的:端粒是位于染色体两端,由重复序列DNA和端粒结合蛋白组成的复合物,是细胞维持染色体、基因组稳定的特殊结构,与细胞衰老和癌症等疾病的发生发展及预后有紧密联系。本研究旨在发现新的端粒结合蛋白,探索其端粒相关的生理功能和分子机制,研究其与人类疾病发生、发展的潜在关联。我们发现ZBTB40（Zinc finger and BTB domain-containing 40）是一种新的端粒DNA结合
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研究目的:端粒是位于染色体两端,由重复序列DNA和端粒结合蛋白组成的复合物,是细胞维持染色体、基因组稳定的特殊结构,与细胞衰老和癌症等疾病的发生发展及预后有紧密联系。本研究旨在发现新的端粒结合蛋白,探索其端粒相关的生理功能和分子机制,研究其与人类疾病发生、发展的潜在关联。我们发现ZBTB40（Zinc finger and BTB domain-containing 40）是一种新的端粒DNA结合蛋白,该蛋白具有多种端粒调控的分子功能,其异常表达与肝癌的发生发展有潜在联系。研究方法:（1）采用生物信息学方法分析了200多种核蛋白质的Ch IP-Seq数据,依据测序数据中的端粒重复序列片段的相对丰度（比例）,推测这些蛋白质与端粒的结合能力。（2）采用免疫荧光原位杂交探针技术（IF-FISH）,在U2OS（ALT细胞（Alternative lengthening of telomere））和He La中,观察ZBTB40蛋白质与端粒的结合;（3）构建ZBTB40片段缺失突变体表达质粒,用DNA pulldown、IF-FISH实验比较目的蛋白全长和突变体与端粒的结合能力,鉴定了ZBTB40与端粒DNA结合所依赖的结构域;（4）通过定量荧光原位杂交技术Q-FISH技术,在U2OS细胞中,检测敲低ZBTB40所引起的端粒长度的变化;（5）采用IF-FISH、TIF（端粒DNA异常损伤焦点）等技术观察ZBTB40的敲低和敲除在U2OS细胞中所引起的端粒DNA损伤现象;（6）用Western blot、q RT-PCR和免疫组化技术,检测ZBTB40在小鼠和人类正常及疾病组织中的表达;（7）癌症患者生存分析探索ZBTB40的表达水平与肝癌患者预后生存时间之间的相关性。研究结果:（1）通过生物信息学分析,我们首次发现ZBTB40抗体能结合大量的TTAGGG端粒重复序列,提示其可能是一种新的端粒结合蛋白质;（2）内源ZBTB40可以与端粒结合,且在ALT类细胞中更显著;（3）ZBTB40突变体DNA pulldown实验结果证明ZBTB40可以与端粒DNA（TTAGGG）n结合,其结合区域为BTB结构域;（4）Q-FISH实验提示ZBTB40敲低可导致端粒增长;（5）TIF实验证实抑制ZBTB40表达可诱导端粒DNA损伤,提示ZBTB40有保护端粒的功能;（6）Western blot及免疫组化实验提示ZBTB40在肝癌组织中表达显著低于相对应的癌旁组织;（7）ZBTB40高表达是肝癌患者预后的不利因素且在男性患者中更明显。结论:（1）ZBTB40是一种新的端粒结合蛋白质,主要通过BTB结构域直接与端粒DNA的结合。（2）ZBTB40调节ALT细胞的端粒长度,敲低该蛋白导致端粒增长。（3）ZBTB40有防止端粒DNA损伤,保护端粒的功能。（4）ZBTB40的表达与肝癌病人的生存时间显著相关,且其相关性存在性别差异。
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