【摘 要】
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肿瘤微环境中的免疫细胞,包括巨噬细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞、细胞毒性T淋巴细胞等构成了肿瘤中的免疫调节系统,其中具有M2型特征的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage,TAM）在抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤发生发展中起到了重要的调控作用,然而TAM向M2极化的分子调控机制仍然不是非常明确。本项工作以条件性基因敲除小鼠为基础,以皮下移植瘤以及体外诱导巨噬细胞极化为
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肿瘤微环境中的免疫细胞,包括巨噬细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞、细胞毒性T淋巴细胞等构成了肿瘤中的免疫调节系统,其中具有M2型特征的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage,TAM）在抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤发生发展中起到了重要的调控作用,然而TAM向M2极化的分子调控机制仍然不是非常明确。本项工作以条件性基因敲除小鼠为基础,以皮下移植瘤以及体外诱导巨噬细胞极化为模型,研究Trim24调控巨噬细胞向M2型极化,及其在抗肿瘤免疫中的作用与分子机制,以期为抗肿瘤免疫治疗提供新的潜在靶点。我们在髓系细胞中特异性敲除Trim24基因的小鼠皮下接种肿瘤细胞,发现Trim24基因敲除以后小鼠对肿瘤的生长表现出抵抗缺陷。分析发现,Trim24的缺失能够导致肿瘤中浸润更多的TAM,且这些浸润的TAM中M2型特征基因的表达较野生型TAM细胞的表达更高。体外实验同样表明,Trim24的缺失能够促进M2型巨噬细胞的极化。进一步的机制研究发现,在IL-4诱导巨噬细胞M2型极化的过程中,Trim24蛋白能够引起巨噬细胞中乙酰基转移酶Cbp蛋白发生K63连接的泛素化,从而招募Stat6蛋白与Cbp结合,通过促进Stat6与Cbp之间的相互作用而促进Stat6蛋白的乙酰化修饰,抑制了Stat6蛋白与M2型特征基因启动子区域的结合,进而有效抑制Stat6蛋白的转录活性,最终负调节IL-4介导的M2型特征基因的表达以及M2型巨噬细胞的极化。总之,本研究揭示了Trim24通过介导Cbp蛋白K63连接的泛素化修饰,促进了Cbp介导的Stat6赖氨酸乙酰化,从而有效的抑制了巨噬细胞的M2型极化,并最终通过影响抗肿瘤免疫效应而调控肿瘤的发生发展。本项工作不仅能够为研究巨噬细胞极化的分子调控机制提供一定的理论基础,而且也可以为抗肿瘤免疫治疗提供新的潜在靶点。
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