法匹拉韦(T-705)为嘌呤类似物,是一种广谱RNA病毒抑制剂,对A、B、C型流感病毒表现出良好的药效。T-705进入细胞后经过磷酸酶作用使磷酸结构发生改变,能够抑制病毒聚合酶活性同时不干扰宿主细胞DNA或RNA的合成,同时高剂量服用也不引起细胞毒性,药物抗性几乎没有,在细胞体内有较长半衰期。目前该药在美国处于三期临床应用并且在日本已经上市,是一个非常具有潜力的抗流感药物,因此加强对法匹拉韦工艺的研究开发具有重要意义。本文在分析研究已有合成路线的基础上,设计了一条以乙醛酸为原料,经缩合酯化、水解、酰化、加成、肟化、环合、氯代、氟代、水解九步反应制备6-氟-3-羟基吡嗪-2甲酰胺的工艺路线,并对工艺进行了研究与优化,更有利于工业化生产。本文对N-氰甲基-2,2-二乙氧基-乙酰胺制备进行了研究。缩合酯化反应中,采用乙醛酸水溶液作原料,反应前进行除水处理,使用高浓度乙醛酸进行反应,有效的控制了逆反应的发生。水解反应中通过控制反应温度有效的控制了杂质的生成。酰化反应中采用混合酸酐法进行酰化替代价格昂贵的EDC,新工艺中使用二氯甲烷作溶剂,三乙胺作缚酸剂,采用正交实验法确定了2,2-二乙氧基乙酸和特戊酰氯以及氨基乙腈盐酸盐的摩尔比为1:1.1:1.1,反应温度为20℃。该工艺更加稳定可控,酰化反应收率由59.7%提高至82.5%。本文成功采用“一锅法”由N-氰甲基-2,2-二乙氧基-乙酰胺为原料经过加成、肟化关环及环合反应制备5-羟基吡嗪并[2,3-d]异噁唑,中间产物不经过分离、精制等步骤,直接用于下一步反应。加成反应中采用叔丁醇钾作碱拔掉活泼氢,同时控制反应温度50℃,促进了反应的转化。肟化反应中采用正交实验法确定了酰胺与盐酸羟胺的摩尔比为1:1,反应pH为3~4,反应温度为70℃。对影响环合反应两个因素(溶剂和催化剂)进行考察,确定了最佳工艺条件是反应溶剂为乙酸,催化剂为对甲苯磺酸,对甲苯磺酸的量为0.3eq。通过对工艺参数的优化,三步总收率由24.9%提高至42.5%。本文参考相关文献,对5-氟吡嗪并[2,3-d]异噁唑合成工艺进行了研究与优化。氯代反应分析了影响反应的重要因素即氯化剂、反应溶剂、反应温度和反应物摩尔比,确定三氯氧磷同时作为氯化剂与溶剂为最佳反应体系,5-羟基吡嗪并[2,3-d]异噁唑与三氯氧磷的摩尔比为1:10,反应温度为80~85℃为最佳反应条件。通过对工艺参数的优化,回收套用两次三氯氧磷,氯代收率提高了1%。氟代反应对影响反应的3个主要因素(5-氯吡嗪并[2,3-d]异噁唑与氟化钾摩尔比、反应温度、反应时间)进行了正交实验考察,确定了5-氯吡嗪并[2,3-d]异噁唑与氟化钾摩尔比为1:6,反应温度为85℃,反应时间6h为最佳反应条件。对影响氟代反应的三个关键因素(水分、催化剂、反应溶剂)进行了考察,确定了氟代反应的最佳工艺条件为无水条件下,使用苄基三乙基氯化铵作催化剂,二甲基亚砜作溶剂。经过对反应工艺参数的研究与优化,最终氟代反应收率由84%提高至89.9%。本文在参照相关文献的基础上,对6-氟-3-羟基吡嗪-2甲酰胺的合成进行了工艺优化,确定了最佳工艺条件:开环水解反应中使用四氢呋喃与水混合溶剂体系,5-氟吡嗪并[2,3-d]异噁唑与氢氧化钠的摩尔比为1:3,反应温度为80℃;氰基水解过程中,6-氟-3-羟基吡嗪-2腈与过氧化氢的摩尔比为1:1.5,反应温度为20℃,反应pH为12~13。经过对反应工艺参数的研究与优化,两步总收率由75.3%提高至81.2%。