软组织仿生水凝胶支架的制备及性能研究

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基于天然或合成高分子的水凝胶因为其具有高含水量、生物相容性好、可注射性、生物降解性能等优点,一直是药物传递和组织工程等生物医用领域的一种重要材料。但是由于水凝胶材料的交联强度较低,以及生物医用材料制备条件的要求在一定程度上会限制水凝胶支架的机械强度和药物控制释放能力。因此,本文选取了多种天然多聚糖和聚乙二醇(PEG)作为基体材料,设计和合成了四种水凝胶体系,并在其中引入微球或脂质体作为药物载体提高力学性能,同时引入肝素、多肽等分子进一步固化药物和交联,引入磁性纳米颗粒或酶,实现水凝胶材料的智能化,以期实现在疾病治疗、药物传递、组织修复等方面的应用。本文通过选择不同的高分子材料和微米、纳米粒子作为药物载体,制备和研究了四种可作为软组织仿生支架的水凝胶材料。主要从力学性能、生物降解性能、药物释放等方面对水凝胶材料进行比较和性能研究。首先,选择壳聚糖及其衍生物和天然软组织的一种组成成分硫酸软骨素为原材料,对材料进行改性。利用这几种天然多聚糖分子中的氨基和醛基,在希夫碱反应作用下形成化学交联的水凝胶;同时制备壳聚糖基微球材料作为药物载体,选用牛血清白蛋白作为模型药物负载在微球中。壳聚糖微球表面带有的官能团能与凝胶网络结构发生共价交联,进一步固定药物分子。对微球进行粒径分析和微观形貌表征,验证微球材料具备完整的球形结构,平均粒径约为40μm且粒径呈正态分布。力学性能、溶胀、降解和模拟药物释放实验证明,复合微球的水凝胶材料在提高水凝胶的强度和结构稳定性,以及减少突释、实现药物缓释方面具备明显的优势。这一可注射的水凝胶包埋微球的材料在一定程度上解决了天然高分子水凝胶在力学性能方面的不足,并且实现了亲水体系中减缓药物释放。为了进一步实现水凝胶材料在药物控释和其他物理化学性能的优化,第四章的研究中在壳聚糖微球的基础上引入了四氧化三铁磁性纳米粒子,制备出一种可对外界磁场环境做出响应、可作为药物载体的多聚糖微球材料。同时利用氯化钠形成正负离子减慢壳聚糖与纤维素之间的静电吸附作用的反应速率,形成基于物理交联的结构均一并具备自愈合能力的水凝胶。流变学测试表明,这一水凝胶材料具有很好的自修复能力,并且凝胶过程可逆,相转变温度较温和,这对于制备形状可控的支架材料十分有利。将磁性微球与自愈合水凝胶复合,能够制备出具有磁响应特性的水凝胶和多孔支架,并且这种磁性支架材料在模拟体液条件下具有很好的稳定性。这种智能水凝胶材料可以作为定向药物释放的药物载体或促进组织修复的支架材料。考虑到水凝胶支架是亲水性较好的材料,在负载疏水性药物或小分子活性药物如各类生长因子时可能在药物稳定性方面有一定局限性;同时天然高分子水凝胶在力学性能方面有一些不足,本研究选取更容易改性修饰的合成高分子聚乙二醇作为水凝胶基体材料,具备两亲性质的脂质体作为纳米药物载体,制备了一种基于迈克尔加成反应的生物相容的水凝胶材料。在脂质体制备过程中加入疏水药物雷帕霉素使其负载在脂质体的磷脂双分子层中,选择促进血管生成的FGF-2生长因子负载在凝胶网络中。为了进一步固化生长因子并提高其在高含水量的凝胶中的稳定性,凝胶制备中引入了接枝马来酰亚胺基团的低分子量肝素。实验结果证明,这一水凝胶材料在力学性能和载药能力方面具备很好的性质,两种药物能实现联合释放,同时具有很好的生物相容性,可以作为软组织仿生支架材料在药物传递和提供力学支持方面有很好的应用。对于植入体内的仿生材料,常常要求水凝胶具备生物降解能力。而在特定的应用如癌症治疗的药物释放中,对外界环境做出响应能在一定程度上提高药物传递的靶向性和治疗效果。因此本研究通过制备温敏脂质体和在PEG水凝胶中引入了可以被酶降解的多肽分子,设计和合成了同时具备温度敏感和酶降解性质的水凝胶支架。温敏脂质体的相转变温度约为41 o C,说明这一脂质体能对外界温和的温度条件做出响应并释放药物。多肽分子中的链段可被基质金属蛋白酶MMP-1分解,并且这种酶在多种癌症细胞外环境中具有比正常细胞更高的活性。原位降解过程中的力学性能变化说明原本性质稳定的水凝胶材料在外加的酶的作用下发生快速的降解,阿霉素的释放试验也证明温和的温度刺激能促进水凝胶材料中的药物传递,这一材料在例如癌症治疗的药物释放方面具有很大的应用潜能。
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