流感是每年大量流行的传染病,目前神经氨酸酶(NA)被认为是流感病毒的关键靶点,对流感病毒在细胞中的扩散起着关键的作用。本文章以21个已知结构的咖啡酸衍生物为3D-QSAR模型构建的数据集,通过比较分子立场分析(CoMFA),比较分子相似性分析(CoMSIA)两种计算方法得到相应的构效关系。另外通过分子对接得到化合物与蛋白结合的关键作用力信息,结果表明化合物的羰基氧以及羟基氢原子是氢键作用的关键位置,苯环以及末端烷基是疏水作用的关键位置。最后根据三维定量构效关系计算和分子对接的计算分析,设计了10个新的化合物,并且完成了新化合物的生物学评价试验,测试结果表明新化合物对神经氨酸酶有着较好的抑制效果。此外,LIMK1是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞质中对含肌动蛋白细胞骨架的组装有重要的作用,所以limk1的调节机制在肿瘤发生过程中有着重要的作用。以我们报道的尿素类衍生物为研究对象,用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算等方法对limk1抑制剂进行研究得到指导化合物设计的信息。分子对接表明化合物的吡咯并嘧啶结构与limk1的铰链区关键残基Ile416,Glu414有重要的氢键作用力形成,氟原子与残基Gly346有氢键作用力形成,苯并咪唑分别与残基Lys368,Asp478有静电作用和氢键作用。分子动力学模拟用来验证对接结果的稳定性,另外,结合自由能计算表明,苯环位置引入F原子后,化合物的结合自由能降低,化合物结合蛋白更稳定。自由能分解表明,Ile416,Glu414,Gly346,Lys368以及Leu467等关键残基在复合物的结合自由能中占了较大的比重,对化合物稳定结合蛋白活性位点起着积极的作用。根据计算结果,设计合成了7个化合物,并且通过活性测试证明了这些化合物对limk1有着较好的抑制效果。